36.1ª.01 INTRODUCCION

 
  • Concepto.
  • Desarrollo histórico de la inmunología.
  • Estado actual de la inmunología.
  
   CONCEPTO DE INMUNOLOGIA.
   Se entiende por inmunidad al conjunto de mecanismos de defensa que poseen los animales frente a los agentes extraños que continuamente les agraden pudiendo provocar la enfermedad; estos mecanismos defensivos diferencian lo que es propio al organismo de que es extraño al mismo. Se adquiere al nacer, y va madurando y desarrollándose durante los primeros años de vida.
   La Inmunología es la ciencia biológica que estudia los mecanismos fisiológicos de defensa que posee para su integridad biológica el organismo. El organismo es capaz de distinguir sus propias cc y las sustancias por ellas elaboradas, de aquellas otras cc y sustancias pertenecientes a otros organismos, aun de su propia especie. Dichos mecanismos consisten esencialmente en la identificación de lo propio diferenciándolo de lo extraño para su rechazo y destrucción. La inmunología también estudia otros factores inespecíficos que coadyuvan con los propiamente inmunológicos en la preservación del organismo ante lo extraño que le arremete. El conjunto de elementos que el organismo posee para mantener su integridad e identidad química y física, conforman el Sistema Inmunológico. Este sistema es muy complejo pues en el participan múltiples órganos, cc y factores solubles que interaccionando entre ellos conforman una función biológica defensiva con una fisiología muy compleja.
   La respuesta inmune es la actuación coordinada de un gran número de mecanismos heterogéneos de defensa contra sustancias y agentes extraños. En general, a las sustancias extrañas se las denomina antígeno (Ag), y son ellos los que desencadenan en el organismo una serie de eventos celulares que provocan la producción de los mecanismos de defensa. Los mecanismos de respuesta defensiva tienen un componente celular y otro humoral.
 
  
   DESARROLLO HISTORICO DE LA INMUNOLOGIA.
   La inmunología es, en la actualidad, una ciencia con entidad propia, pero en sus orígenes y hasta hace algunas décadas, ha estado estrechamente ligada a la Microbiología y a las enfermedades infecciosas. Su objeto consiste en el estudio de las respuestas de defensa que han desarrollado los animales frente a la invasión por microorganismos o partículas extrañas, aunque su interés se ha volcado especialmente sobre aquellos mecanismos altamente evolucionados e integrados, dotados de especificidad y de memoria, frente a agentes reconocidos por el cuerpo como no propios, así como de su neutralización y degradación.
   Como tantas otras ciencias, la Inmunología ha tenido un prolongado período pre-científico, de observaciones y aproximaciones meramente empíricas.
   La resistencia a ulteriores ataques de una enfermedad infecciosa fue ya recogida en escritos de la antigüedad; el historiador griego Tucídides (464-404 a.C.) narra que en una epidemia acaecida durante la guerra del Peloponeso, los enfermos eran atendidos sólo por aquellos que habían sobrevivido previamente a la enfermedad, en la seguridad de que éstos no volverían a ser contagiados. Algo parecido se había observado en la antigua China con respecto a la viruela: las personas que la habían padecido en su niñez no la adquirían más adelante en su vida. Los mismos chinos, en el siglo XI a. C., fueron los primeros en intentar una aplicación de estas observaciones que indicaban la inducción de un estado protector por medio de una forma suave de la enfermedad: la inhalación de polvo de escaras de viruela provocaba un ataque suave que confería resistencia ante infecciones posteriores. 
 
   En el siglo X Rhazes, medico árabe, al describir la viruela, señala como los sujetos que se recuperan de la enfermedad tienen inmunidad prolongada frente a la misma.
   Este método, denominado variolización, constituye el primer intento de aumentar las defensas frente a una infección poniéndose en contacto con material procedente de una persona enferma; fue introducido en Occidente en el siglo XVIII por Pylarini y Timoni, y fue popularizada en Gran Bretaña por Lady Mary Wortley Montagu, esposa del embajador inglés en Constantinopla, tras una serie inicial de pruebas realizadas con prisioneros. En 1722 el Príncipe y la Princesa de Gales permiten la variolización de un hijo suyo. Sin embargo, este tipo de prácticas no llegaron a arraigar ampliamente, ya que no estaban exentas de riesgos, entre los cuales figuraba la posibilidad de transmisión de otras enfermedades.
 
   El primer acercamiento a la inmunización con criterios racionales fue realizado por el médico inglés Edward Jenner (1749-1823), tras constatar que las vaqueras que habían adquirido la viruela vacunal, una forma benigna de enfermedad que sólo producía pústulas en las manos, no eran atacadas por la grave y deformante viruela humana. En mayo de 1796 inoculó a un niño fluido procedente de pústulas vacunales; semanas después el niño fue inyectado con pus de una pústula de un enfermo de viruela, comprobando que no quedaba afectado por la enfermedad. Jenner publicó sus resultados en 1798, "An enquiry into the causes and effects of the variolae vaccinae...", pronosticando que la aplicación de su método podría llegar a erradicar la viruela. Jenner fue el primero en recalcar la importancia de realizar estudios clínicos de seguimiento de los pacientes inmunizados, consciente de la necesidad de contar con controles fiables.
 
   La falta de conocimiento, en aquella época, de las bases microbiológicas de las enfermedades infecciosas retrasó en casi un siglo la continuación de los estudios de Jenner. Ha de quedar claro que la inmunización fue uno de los mayores descubrimientos de la medicina que consiguió salvar millones de vidas, pero en este tiempo, se empleaba sin ningún conocimiento científico real de los mecanismos inmunológicos implicados en ella. Sólo algunos autores, como Turenne (1978) en su libro “La siphylization”, realizaron propuestas teóricas de cierto interés.
 
   El primer abordaje plenamente científico de problemas inmunológicos se debió, a Louis Pasteur. Estudiando la bacteria responsable del cólera aviar, observó  en 1880 que la inoculación en gallinas de cultivos viejos, poco virulentos, las protegía de contraer la enfermedad cuando posteriormente eran inyectadas con cultivos virulentos. De esta forma se obtuvo la primera vacuna a base de microorganismos atenuados. Fue precisamente Pasteur quien dio carta de naturaleza al término vacuna, en honor del trabajo pionero de Jenner. En los años siguientes Pasteur abordó la inmunización artificial para otras enfermedades; concretamente, estableció de forma clara que cultivos de Bacillus anthracis atenuados por incubación a 45º conferían inmunidad a ovejas expuestas a contagio por carbunclo. Es famosa la demostración pública que realizó Pasteur de su método y que tuvo lugar en Pouilly le Fort, en 1881, cuando ante un gentío expectante se pudo comprobar la muerte del grupo control de ovejas y vacas no inoculadas, frente a la supervivencia de los animales vacunados.
   Años después, inició la inmunización contra la rabia, enfermedad de la que se desconocía el agente causal. Pasteur observó que éste perdía virulencia cuando se mantenían al aire durante cierto tiempo extractos medulares de animales infectados, por lo que dichos extractos se podían emplear eficazmente como vacunas. Realizó la primera vacunación antirrábica con éxito en humanos en 1885. El éxito de la vacuna antirrábica supuso el apoyo definitivo a su método de inmunización, que abría perspectivas prometedoras de profilaxis ante muchas enfermedades. Estos logros determinaron, en buena medida, la creación del Instituto Pasteur, que muy pronto reunió a un selecto grupo de científicos, que enfocarían sus esfuerzos en diversos aspectos de las inmunizaciones y de sus bases biológicas. A su vez, los norteamericanos Salmon y Smith (1886) perfeccionaron los métodos serológicos de Pasteur, lo que les permitió producir y conservar más fácilmente sueros tipificados contra la peste porcina.
 
   A finales del siglo XIX la historia de la Inmunología presenta el enfrentamiento entre dos teorías opuestas sobre los fundamentos biológicos de las respuestas inmunes.
   Por un lado, el zoólogo ruso Ilya Ilich Mechnikov (1845-1916), descubre el fenómeno de la fagocitosis en estrellas de mar y pulgas de agua. Así establece a partir de 1883 su teoría de los fagocitos, tras estudiar fenómenos de englobamiento de partículas extrañas por los leucocitos de conejo y de humanos. Informó que existían fenómenos de eliminación de agentes patógenos por medio de cc devoradoras, denominados fagotitos, que actuaban en animales vacunados contra el carbunco, y explicó la inmunización como una habituación del huésped a la fagocitosis. Más tarde, ya integrado en el Instituto Pasteur, propugnó la idea de que los fagocitos segregan enzimas específicos, análogos a los fermentos digestivos. Esta teoría de los fagocitos constituyó el núcleo de la teoría de la inmunidad celular, de modo que la fagocitosis se consideraba como la base principal del sistema de defensa inmune del organismo.
 
   Por otro lado, la escuela alemana de Koch hacía hincapié en la presencia de sustancias antimicrobianas en el suero. Emil von Behring, premio Nobel de Medicina y Fisiología, (1854-1917) y Shibasaburo Kitasato (1856-1931), en sus trabajos sobre las toxinas del tétanos y de la difteria, observaron que el cuerpo produce antitoxinas, más tarde conocidas como Ac que tendían a neutralizar las toxinas de forma específica, y evidenciaron que el suero que contiene antitoxinas es capaz de proteger a animales expuestos a una dosis letal de la toxina correspondiente. Estos autores crean las bases de la teoría de la inmunidad humoral.
 
   Ehrlich permitió obtener sueros de caballo con niveles de anticuerpos suficientemente altos como para conferir una protección eficaz, e igualmente se pudo disponer de un ensayo para cuantificar la antitoxina presente en suero. Ehrlich dirigió desde 1896 el Instituto Estatal para la Investigación y Comprobación de Sueros, en Steglitz, cerca de Berlín, y, a partir de 1899, estuvo al frente del mejor equipado Instituto de Terapia Experimental, en Frankfurt. Durante este último periodo de su vida, Ehrlich produce una impresionante obra científica, en la que va ahondando en la comprensión de la inmunidad humoral. En 1900 da a luz su "Teoría de las cadenas laterales", en la que formula una explicación de la formación y especificidad de los Ac, estableciendo una base química para la interacción de éstos con los Ag.
   R. Kraus visualiza por primera vez, en 1897, una reacción Ag-Ac, al observar el enturbiamiento de un filtrado bacteriano al mezclarlo con un suero inmune específico. Durante cierto tiempo se creyó que el suero posee distintas actividades inmunes humorales, cada una denominada de forma diferente: antitoxina, neutralizador de toxinas, precipitina, precipitador de toxinas, aglutinina, aglutinador de bacterias, y bacteriolisina lisador de bacterias. Hubo que esperara a los años 30 para caer en la cuenta que todas estas actividades se debían a un único tipo de entidad, que fue bautizado como Ac.
 
   En 1898 Jules Bordet (1870-1961) descubre otro componente sérico relacionado con la respuesta inmunitaria, al que bautiza como alexina, caracterizado, frente al Ac, por su termolabilidad e inespecificidad. Más tarde se impondría el nombre de complemento, propuesto por Ehrlich. El mismo Bordet desarrolló, en 1901, el primer sistema diagnóstico para la detección de Ac, basado en la fijación del complemento, y que inició una larga andadura, que llega a nuestros días.
 
   Esta discusión entre los partidarios de ambas teorías incluso figuró en una obra teatral de gran éxito de George Bernard Shaw, titulada The Doctor´s Dilemma, en la que el papel del médico en la curación de su paciente era simplemente la de estimular sus fagocitos y dejar que la naturaleza hiciera lo demás. Tras años de enconadas luchas científicas entre los partidarios de ambas teorías, tuvo lugar la reconciliación al demostrarse que la opsonización facilitaba la fagocitosis con lo que ambos sistemas, celular y humoral, eran esenciales. Los trabajos de Almorth Wrigth y Stewart R. Douglas, en 1904 descubren las opsoninas: los Ac pueden aumentar el ritmo de fijación de patógenos bacterianos recubriéndolos y haciéndolos más accesibles para los fagocitos. Llamaron a este fenómeno opsonización que quiere decir proveedor de alimentos. En realidad lo que estos investigadores descubrieron fue la primera interacción dentro del organismo, entre el sistema de defensa natural o no específico, constituido por cc y moléculas solubles con las cuales se nace, y un sistema inmune de adaptación que se adquiere en el transcurso de la vida como resultado de la exposición a todo lo extraño que penetra en el cuerpo procedente del exterior.
   A partir de estos estudios se estableció que el alto grado de especificidad inmunológica que se producía tras la inmunización se debía fundamentalmente a la formación de Ac específicos, que en el hospedador infectado neutralizarían las toxinas producidas por los microorganismos y harían a los microorganismos más sensibles a la fagocitosis. Como resultado de esto, la inmunidad específica se estudió fundamentalmente en términos de la formación de Ac y la terapia y profilaxis de las enfermedades infecciosas se concebía como la administración al hospedador de Ac específicos para el microorganismo infectante o de una inmunización diseñada a inducir la formación de esos Ac por el propio hospedador.
   En los años 50 se reconoce que los linfocitos son las cc responsables de los dos componentes, humoral y celular, de la inmunidad.
 
   El área de la inmunopatología inicia su andadura a finales del siglo XIX, Portier y Richet demostraron, al estudiar el shock anafiláctico que los mecanismos inmunológicos no siempre son protectores, sino que pueden determinar la aparición de enfermedades, describiendo el fenómeno de anafilaxia producido por introducción en un animal de un suero de una especie distinta. Esto a su vez abriría la posibilidad de métodos de serodiagnóstico, con aplicaciones múltiples en Medicina, Zoología y otras ciencias biológicas.
   En 1905 Pirquet sugiere que la enfermedad del suero, un fenómeno de hipersensibilidad, tiene relación directa con la producción de Ac contra el suero inyectado, introduciendo el término de alergia para referirse a la reactividad inmunológica alterada.
 
   La inmunoquímica cobra un gran impulso en las primeras décadas del siglo XX con los trabajos de Karl Landsteiner (1868-1943). Su primera contribución de importancia había sido la descripción, mediante reacciones de aglutinación, del sistema de Ag naturales, grupos sanguíneos, de los eritrocitos humanos, completada en colaboración con Von Dungern y Hirzfeld, con las subdivisiones del grupo A y el estudio de su transmisión hereditaria. Estos trabajos sirvieron de estímulo para avanzar en el desentrañamiento de la especificidad química de los Ag que determinan la formación de Ac. Landsteiner estudió sistemáticamente las características de inmunogenicidad y especificidad de reacción de Ag-Ac, valiéndose de la modificación química de Ag, denominando haptenos a aquellos grupos químicos que por sí mismos no desencadenan formación de Ac, pero sí lo hacen tras ser conjugados a proteínas portadoras.
 
   La cuestión de las reacciones Ag-Ac se convirtió en otra polémica entre escuelas hasta finales de los años 20. Mientras Ehrlich y sus seguidores mantenían que estas reacciones tienen una base puramente química, Bordet y sus discípulos las explicaban como fenómenos físicos de reacciones entre coloides. La resolución del debate debió aguardar hasta finales de los años 30, al incorporarse avances técnicos como la electroforesis, la cromatografía en papel, la ultracentrifugación y el M/E. Heidelberg y Kendall (1936) purificaron Ac a partir de sueros por disociación de precipitados. Tiselius (1939) demostró que los Ac constituyen la fracción gamma-globulínica del suero.
   Veinte años después R.R. Porter y G.M. Edelman establecen la estructura de las Ig. Durante este lapso de tiempo se descubre que la síntesis de Ac ocurre en las cc plasmáticas, aunque éstas no son puestas en relación aún con los linfocitos; durante muchos años se siguió creyendo que los linfocitos eran cc pasivas, sin función inmune. Por aquella época se describe también la diversidad de Ig, llegándose al establecimiento de una nomenclatura. Enseguida comienza la era de los múltiples experimentos sobre timectomía en ratones neonatos y sobre bursectomía en aves, así como los de reconstitución de animales irradiados, con timocitos y cc de la medula ósea, y que permiten afirmar el papel esencial de los linfocitos, encuadrarlos en tipos funcionales T y B, y relacionarlos con las respuestas inmunes celular y humoral, respectivamente.
 
   Una importante faceta de la inmunología de la primera mitad del siglo XX fue la obtención de vacunas. Se lograron toxoides inmunogénicos a partir de toxinas bacterianas, en muchos casos por tratamiento con formol: toxoide tetánico (Eisler y Lowenstein, 1915) y toxoide diftérico (Glenny, 1921). En 1922 se desarrolla la vacuna BCG contra la tuberculosis, haciendo uso de una cepa atenuada de Mycobacterium tuberculosis, el bacilo de Calmette-Guérin. La utilización de coadyuvantes se inicia en 1916, por LeMoignic y Piroy.
   La inmunogenética nace cuando Bernstein describe el modelo de transmisión hereditaria de los cuatro grupos sanguíneos principales, basándose en el análisis estadístico de sus proporciones relativas, y con el descubrimiento por Landsteiner y Levène (1927) de los nuevos sistemas MN y P de los grupos sanguíneos. Los experimentos de transfusiones sanguíneas interespecíficas permitieron distinguir la gran complejidad de los Ag sanguíneos, explicables según unos 300 alelos múltiples.
 
   En los primeros tiempos de la Inmunología continuaron las controversias sobre los tipos de mecanismos postulados para explicar la especificidad de la reacción Ag-Ac. Se propusieron dos tipos de teorías: la selectiva y la instructiva. La primera formulación de tipo instructivo se debió a Paul Ehrlich con su teoría de las cadenas laterales: suponía que las cc inmunes expresan en su superficie una gran variedad de cadenas laterales preformadas; la unión de un agente patógeno determinado con una cadena lateral adecuada sería análoga a la complementariedad entre una llave y su cerradura; dicha interacción originaría la liberación de la cadena lateral, e induciría a la cc a producir y liberar más cadenas laterales de ese tipo concreto. Como se ve, esta teoría supone que la selectividad de la cadena lateral está determinada previamente a la exposición al Ag, que sólo actúa seleccionando la producción y liberación de la cadena adecuada.
   Pero durante los años 30 y 40 se daba más crédito a las teorías instructivas. Según ellas, el Ag juega un papel central a la hora de determinar la especificidad del Ac correspondiente. Se sugería que el Ag serviría como un molde alrededor del cual se plegaría la molécula del Ac, que de esta forma adquiriría su especificidad. Estas teorías, popularizadas sobre todo por Linus Pauling, podían encajar en aquellos tiempos en que aún existían muchas lagunas de los conocimientos, pero en los años 50, tras los nuevos descubrimientos en Biología Molecular (ADN, ARN, código genético, etc.), fueron descartadas.
 
   Una contribución esencial a las ideas sobre el mecanismo de formación de los Ac fue descubierta por el australiano Macfarlane Burnet (1899-1985), al establecer su teoría de la selección clonal; ésta argumenta que cada linfocito B, tras un contacto previo con el Ag, sintetiza un único tipo de Ac, específico para cada Ag-determinante antigénico, de modo que la unión con el Ag causa la proliferación clonal del linfocito B, con la consecuente síntesis incrementada de Ac específicos. Esta teoría resucitó las ideas selectivas, y actualmente es el paradigma aceptado por todos los inmunólogos. Más recientemente Niels Jerne ha realizado nuevas aportaciones y refinamientos a la teoría de la selección clonal, proponiendo un modelo de regulación inmune conocido como teoría de las redes idiotípicas.