- INTRODUCCIÓN.
- PENETRACIÓN DE LAS HORMONAS EN LAS CÉLULAS DIANA.
- MECANISMOS DE ACCIÓN GENÓMICOS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS.
- MECANISMOS DE ACCIÓN NO GENÓMICOS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS.
- FUNCIONES DE LAS HOROMAS TIROIDEAS EN EL ORGANISMO.
Las hormonas, tiroxina (T4) y triyodotironina (T3), tienen múltiples efectos reguladores sobre el desarrollo y el metabolismo. Algunos de los efectos más destacados de la hormona tiroidea se producen durante el desarrollo fetal y en la primera infancia.
Desde la descripción inicial de los efectos de la hormona tiroidea sobre la tasa metabólica hace más de 100 años, se han propuesto muchas teorías para explicar el mecanismo de acción de la hormona.
En un principio los efectos de estas hormonas se valoraron por parámetros clínicos al desconocerse sus mecanismos de acción bioquímicos en el interior de las cc.
Quizás ha sido el síndrome del cretinismo la patología más típica que ha permitió demostrar la importancia funcional de la hormona tiroidea en el desarrollo. También se reparó en el retraso en las curvas de crecimiento característica del hipotiroidismo durante la infancia. En este caso, muchos de los efectos del déficit hormonal son metabólicos más que de desarrollo, ya que el crecimiento se restablece rápidamente tras la instauración del tratamiento. Las características clínicas del hipotiroidismo y del hipertiroidismo ponen de relieve los múltiples efectos pleiotrópicos de las hormonas en órganos diana diferentes.
En los adultos, los bajos niveles de hormonas tiroideas se manifiestan por alteraciones del metabolismo. Estos efectos incluyen cambios en el consumo de oxígeno y en el metabolismo de las proteínas, los hidratos de carbono, los lípidos y las vitaminas.
A nivel clínico, resulta difícil identificar marcadores clínicos cuantitativos de la acción de la hormona tiroidea. El diagnóstico de una anomalía tiroidea solo suele ser evidente cuando el trastorno se encuentra en los extremos del espectro clínico, que va del hipotiroidismo al hipertiroidismo. El nivel de TSH circulante proporciona un indicador sensible y cuantitativo de la acción de la hormona tiroidea a nivel del eje hipotalámico-hipofisario.
La época en la que el diagnóstico era exclusivamente clínico está superada, ya que ante la sospecha clínica de una anomalía tiroidea disponemos de pruebas de laboratorio que permiten determinar los niveles de hormonas tiroideas y de TSH. El diagnóstico de una anomalía tiroidea suele ser evidente cuando el trastorno se encuentra en los extremos del espectro clínico, que va del hipotiroidismo al hipertiroidismo. Sin embargo, las formas más sutiles de disfunción tiroidea, como el hipotiroidismo subclínico o el hipertiroidismo, plantean un reto mayor.
El efecto de la hormona tiroidea sobre el metabolismo basal se ha reevaluado recientemente mediante mediciones del gasto energético en reposo. En los pacientes hipotiroideos que presentan distintos niveles de hormona tiroidea sustitutiva, existe una fuerte correlación inversa entre el gasto energético en reposo y el nivel de TSH. No obstante, la TSH sigue siendo el indicador más sensible y útil de la acción de la hormona tiroidea. Como se comenta más adelante, el metabolismo selectivo de las hormonas tiroideas en los tejidos y la sensibilidad variable de los tejidos a sus efectos subrayan la necesidad de desarrollar marcadores adicionales de la acción de la hormona tiroidea a nivel tisular.
El primer paso para el estudio de los mecanismos de acción de estas hormonas sobre las cc de los diferentes tejidos es el conocimiento del mecanismo de penetración de las hormonas tiroideas en las cc diana sobre las que va a ejercer su acción.
La penetración de T3 y T4 en las cc a través de la membrana celular por mecanismo de difusión se realiza en muy poca cantidad, a pesar de ser liposolubles. Esto es debido a su tamaño y por ser moléculas sin carga electrónica. La penetración en la cc blanco se realiza principalmente a través de transportadores de membrana específicos: transportadores de monocarboxilato (MCT8 y MCT10), y otros con menos especificidad que incluyen los transportadores de aminoácidos tipo L (LAT1 y LAT2) y los transportadores de aniones orgánicos polipeptídicos (OATP).
La MCT8 es una proteína transmembrana ubicada en la membrana basolateral de las cc tiroideas, al igual que en glándulas
suprarrenales, cerebro, corazón, hígado, riñón, hipotálamo, adenohipófisis y placenta. Su gen se encuentra en el cromosoma Xq13.2 y es común a otras especies, como animales (roedores, ranas y pollos). La MCT10 predomina en el intestino, hígado, riñones, músculo esquelético y placenta.
suprarrenales, cerebro, corazón, hígado, riñón, hipotálamo, adenohipófisis y placenta. Su gen se encuentra en el cromosoma Xq13.2 y es común a otras especies, como animales (roedores, ranas y pollos). La MCT10 predomina en el intestino, hígado, riñones, músculo esquelético y placenta.
El MCT8 transporta T4, T3y rT3; el MCT10, principalmente T3.
Los transportadores LAT1 y LAT2, transportan T3 y T4 con muy poca especificidad; los transportadores OATP, transportan T4, T3y rT3.
Debido a la gran afinidad de las hormas tiroideas a las proteínas plasmáticas, la T4 y T3 se van liberando con lentitud para acceder a las cc de los tejidos. Al entrar a las cc blanco, se unen nuevamente a proteínas intracelulares como cristalina μ y se utilizan lentamente a lo largo de periodos de días a semanas.
La mayoría de los efectos de la hormona tiroidea se producen mediante un mecanismo genómico a través de la expresión de genes específicos a nivel de diferentes compartimentos celulares que incluyen el núcleo, las mitocondrias y la membrana plasmática: se copia la secuencia de ADN del gen a una secuencia de ARN, y la secuencia de ARN se convierte a una secuencia de aminoácidos (polipéptido), o síntesis de proteínas. El efecto de la hormona sobre la expresión genética puede ser positivo, por ejemplo, estimulando la síntesis de la hormona de crecimiento, o negativa como en el caso de inhibir la síntesis de TSH y de la hormona TRH.
La historia del conocimiento de los mecanismos genómicos de las hormas tiroideas comienza en 1966, siendo Tata quien propuso que la hormona tiroidea actuaba alterando la expresión génica productora de cambios en la síntesis de proteínas y de la actividad enzimática. En 1972, se documentaron los sitios o receptores de hormona tiroidea a nivel nuclear, revelando que los receptores unían la hormona como un tipo único de sitios de unión de alta afinidad (Kd aproximadamente 10-10 M para T3). La afinidad de unión al receptor de varias hormonas tiroideas y análogos es paralela a sus potencias biológicas, lo que concuerda con la opinión de que la mayoría de los efectos biológicos están mediados por el receptor nuclear. En la última década, se ha producido una oleada espectacular de nueva información como resultado de la clonación de receptores de hormonas tiroideas y la identificación de elementos reguladores del ADN en genes que responden a hormonas tiroideas.
Los TR están formados por proteínas nucleares específicas que actúan como factores de transcripción cuando son activados por ligandos, que son las hormonas tiroideas. Los TR al ser activados por las hormonas reconocen secuencias específicas reguladoras del ADN en los genes diana que se denominan elementos de respuesta a la hormona tiroidea.
Los receptores son de muchos tipos, diferenciándose en dos categorías principales: receptores intracelulares, que se encuentran dentro de la cc (en el citoplasma o en el núcleo) y receptores de la superficie celular, que se localizan en la membrana plasmática. Para las hormonas tiroideas los receptores son fundamentalmente los intracelulares nucleares.
Los receptores nucleares tras el acoplamiento con la horma se activan y actúan como transcriptores genéticos. Una vez activados, realizan el primer proceso de la expresión genética, mediante el cual se transfiere la información contenida en la secuencia del ADN hacia la secuencia de proteínas utilizando diversos ARN como intermediarios.
La regulación de la transcripción génica que se inicia tras el acoplamiento de la hormona al receptor es compleja y utiliza complejos proteicos que interactúan con los receptores y que contienen coactivadores y correpresores. Los complejos coactivadores y correpresores incluyen enzimas modificadoras de histonas conocidas como histonas acetiltransferasas o histonas desacetilasas, respectivamente, que inducen cambios epigenéticos en la estructura de la cromatina de los promotores de los genes diana para aumentar o reprimir la eficacia transcripcional de la ARN polimerasa en los genes sensibles a las hormonas tiroideas. Aunque el receptor de la hormona tiroidea actúa principalmente a nivel de la transcripción, también puede afectar a la estabilidad del ARNm o a la eficiencia traslacional. Así pues, la hormona tiroidea actúa a múltiples niveles para alterar el nivel de proteínas expresadas.
Los receptores de hormona tiroidea también pueden mediar efectos transcripcionales indirectamente uniéndose a otros factores de transcripción o activando cascadas de señalización celular.
En ausencia del ligando, es decir de hormona, los receptores poseen una intensa actividad represora de la expresión génica. La unión de la hormona al receptor por una parte anula dicha represión y por otra aumenta la transcripción del gen diana.
En el citoplasma hay muy pocos receptores de hormonas tiroideas, a diferencia p.e. de los receptores de hormonas esteroideas.
En la última década, se ha producido una oleada espectacular de nueva información como resultado de la clonación de receptores de hormonas tiroideas y la identificación de elementos reguladores del ADN en genes que responden a hormonas tiroideas.
A nivel celular, las TSH también se unen a los receptores de hormonas tiroideas y también lo puede hacer a proteínas de la membrana celular distintas de los receptores de hormona tiroidea para activar vías de señalización celular.
Unión de las hormonas tiroideas a los receptores nucleares.
Como hemos dicho, en biología molecular se conocen una serie de proteínas situadas en el interior de las cc que son capaces de detectar la presencia de hormonas esteroideas y tiroideas además de otras moléculas y que se denominan receptores nucleares que median los cambios en la expresión génica.
Hay cuatro TR verdaderos que poseen un dominio de unión al ADN y un dominio de unión a T3. El grado de ocupación de los receptores de la hormona tiroidea varía en los distintos tejidos. La T3 se une a sus TR con una afinidad aproximadamente 10-15 mayor que la T4. Los receptores nucleares están saturados con la hormona tiroidea aproximadamente en un 75% en cerebro e hipófisis y en un 50% en hígado y riñón.
El TR forma un heterodímero con el receptor nuclear del ácido 9-cis-retinoico llamado Receptor Retinoide X; dicha unión intensifica la unión del receptor tiroideo con el ADN, generando mayor actividad biológica. Al igual que ocurre con otros receptores nucleares de tipo II, el heterodímero formado con el Receptor Retinoide X, en ausencia de ligando se encuentra unido a los elementos de respuesta a hormonas con proteínas correpresoras. La unión de un ligando agonista a RXR da lugar a la disociación del correpresor y el reclutamiento de las proteínas coactivadoras que activan el promotor y así la transcripción de los genes diana.
La mayor parte de la hormona unida a los receptores de hormona tiroidea lo hace en forma de T3 que procede ya sea de la circulación periférica, o de la conversión de T4 por monodeiodinasas 5.
Regulación transcripcional por los receptores de la hormona tiroidea.
Los receptores de la hormona tiroidea se unen a los elementos de respuesta de la hormona tiroidea en genes diana específicos. El receptor de hormona tras unirse a la hormona tiroidea, induce cambios en la expresión génica y lo hace estimulando o reprimiendo la actividad transcripcional de los genes diana mediante un grupo de proteínas correguladoras que pueden ser correpresoras y coactivadoras, según medien en los efectos de represión o de activación génica de los TR.
Entre las proteínas correpresoras se incluyen la nuclear corepressor (N-cor) y el silencing mediator for retinoic and thytoid receptor (SMTR) y entre las coactivadoras se incluyen el steroid receptor coactivador-1 (SCR-1) y la CREB protein (CBP).
Entre los miles de genes que están regulados por la hormona tiroidea, algunos son regulados directamente por el receptor de hormona tiroidea, mientras que otros son regulados indirectamente a través de genes intermediarios.
Unión de los recetores de hormona tiroidea a los elementos de respuesta de la hormona tiroidea.
Los receptores tiroideos incrementan o disminuyen la actividad transcripcional de sus genes blanco al unirse a secuencias repetidas en las regiones regulatorias del ADN conocidas como elementos de respuesta a hormonas tiroideas. Los análisis detallados de los elementos de respuesta a hormonas tiroideas han demostrado una secuencia de ADN de consenso.
Los receptores de hormonas tiroideas puede unirse a ciertos elementos de respuesta a hormonas tiroideas como homodímero (dos moléculas del mismo tipo de proteína), pero preferentemente se unen a la mayoría de los elementos de respuesta como heterodímero con los receptores nucleares retinoides X. El heterodímero asi formado receptor retinoico/elementos de respuesta a hormonas tiroideas se une a semisitios que están dispuestos en diferentes configuraciones. Estas conficguraciones incluyen disposiciones palindrómicas (cabeza con cabeza), repeticiones directas (cabeza con cola) y repeticiones invertidas (cola con cola). Sin embargo, la mayoría de las elementos de respuesta a hormonas tiroideas naturales son repeticiones directas. La capacidad de los dímeros tiroideos para unirse a los elementos de respuesta a hormonas tiroideas en diferentes configuraciones sugiere una estructura flexible de la proteína, o la posibilidad de que distintas superficies de la proteína estén implicadas en la formación de dímeros.
Además del modo de acción genómica-nuclear de las hormonas tiroideas, se han identificado otros efectos rápidos no genómicos que tienen lugar en el citosol citosplasmático. Estas acciones no genómicas de las hormonas tiroideas son mayoritariamente extranucleares, y parecen ser independientes del receptor de hormonas tiroideas. Así, entre estas acciones de las hormonas tiroideas se puede mencionar la regulación del transporte transmembrana de Na+ , K+ , Ca+2 y glucosa; el tráfico de proteínas intracelulares; y la regulación de algunas proteínquinasas, entre estas últimas se encuentran PK-C, PK-A y la vía ERK/MAPK.
Estos eventos de efectos rápidos y cambios electrofisiológicos predominan en el sistema cardiovascular y no están completamente dilucidados aún. Particularmente se producen en el miocardio las hormonas tiroideas estimulan la actividad de la bomba de Ca+2 ATPasa de la membrana plasmática y retículo sarcoplásmico.
En el interior de la cc las hormonas ejercen su acción mediante el un desacoplamiento de la fosforilación oxidativa, una estimulación del gasto energético mediante la activación de la actividad Na+-K+ ATPasa, y actúan directamente sobre los transportadores y enzimas en la membrana plasmática y las mitocondrias.
La regulación del antitransportador Na+ /H+, y de la corriente rectificadora de K+ (Ik) de los miocitos, además de la up regulation de los receptores β-adrenérgicos son otras de las acciones no genómicas de las hormonas tiroideas que favorecen la contractilidad miocárdica y la frecuencia de contracción miocárdica por minuto.
Para explicar la mayor fuerza de contracción miocárdica es necesario tener en cuenta que aquí intervienen la actina y miosina, que esta última aumenta su síntesis por efecto genómico de las hormonas tiroideas; que se necesita de Ca+2 intracelular para que se produzca la contracción, y que este ion es provisto por el retículo endoplásmico, al abrirse las compuertas de los canales lentos de Ca+2 operados por voltaje al producirse la despolarización de las células cardíacas y que esto es modulado, al menos en parte, por las hormonas tiroideas, a través de sus efectos no genómicos.
En cuanto a la activación de la proteína quinasa A por parte de las hormonas tiroideas tiene como función la fosforilación de los canales lentos de calcio y de fosfolamban. La fosforilación de los canales lentos origina un aumento en la probabilidad de apertura de los mismos, con el consiguiente incremento del calcio intracelular. La fosforilación de fosfolamban (proteína pentamérica que controla la bomba de Ca+2 ) aumenta la velocidad de recaptación del ion calcio por el retículo sarcoplásmico.
Por otro lado, es conocido el efecto de las hormonas tiroideas sobre la mitocondria. La presencia de receptores mitocondriales para T3 produce efectos directos sobre esta organela. La isoforma p28 de estos receptores mitocondriales estaría involucrada en los efectos termogénicos a través de la interacción con proteínas desacoplantes (uncoupling protein) y la adeninonucleótidotranslocasa, esta última transporta el enzima ADP citosólico a la matriz mitocondrial, de esta manera el nucleótido modula de manera alostérica positiva enzimas del ciclo de Krebs y con ello la síntesis de ATP en última instancia. La isoforma p48 de estos receptores mitocondriales podría interactuar con el genoma mitocondrial comportándose como un factor transcripcional incrementando la expresión de la citocromo c oxidasa. Estos efectos mitocondriales que conducen a un incremento en la producción y utilización de ATP explican las acciones termogénicas de las hormonas tiroideas, que conllevan siempre un aumento del consumo de oxígeno (un aumento del metabolismo basal).
La hormona tiroidea produce efectos en prácticamente todas las cc nucleadas del cuerpo humano, aumentando en general su función, metabolismo y la síntesis de proteínas
Metabolismo.
La tasa metabólica basal, la producción de calor y el consumo de oxígeno aumentan a través de la activación por la hormona tiroidea de las proteínas de desacoplamiento mitocondrial. También aumentan la absorción y la oxidación de glucosa y ácidos grasos, lo que provoca un aumento de la termogénesis y requiere una mayor disipación del calor. La intolerancia al calor en el hipertiroidismo es atribuible a este aumento de la termogénesis. La compensación del aumento de la termogénesis también está mediada por la hormona tiroidea a través del aumento del flujo sanguíneo, la sudoración y la ventilación.
Respiración.
La frecuencia respiratoria en reposo y la ventilación minuto se ven estimuladas por la hormona tiroidea activa, la triyodotironina (T3), para normalizar la concentración arterial de oxígeno en compensación por el aumento de las tasas de oxidación. La T3 también promueve el suministro de oxígeno a los tejidos mediante la simulación de la producción de eritropoyetina y hemoglobina y la promoción de la absorción de folato y cobalamina a través del tracto gastrointestinal.
Corazón.
El gasto cardíaco, el volumen sistólico y la frecuencia cardíaca en reposo aumentan a través de efectos cronotrópicos e inotrópicos positivos. La hormona tiroidea activa aumenta el calcio intracelular miocárdico para aumentar la fuerza y la velocidad de contracción. Al mismo tiempo, os vaos sanguíneos de la piel, del músculo y el corazón se dilatan, lo que provoca una disminución de la resistencia vascular periférica, mientras que el volumen sanguíneo aumenta a través de la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Sistema nervioso.
La T3 estimula el sistema nervioso, lo que se traduce en un aumento de la vigilia, el estado de alerta y la capacidad de respuesta a los estímulos externos. La hormona tiroidea también estimula el sistema nervioso periférico, lo que se traduce en un aumento de los reflejos periféricos y del tono y la motilidad gastrointestinales.
Sistema osteoarticular.
La T3 es responsable del desarrollo de los centros de crecimiento fetal y del crecimiento óseo lineal, la osificación endocondral y la maduración del centro óseo epifisario tras el nacimiento. Además, la T3 simula la remodelación ósea adulta y la degradación de mucopolisacáridos y fibronectina en el tejido conectivo extracelular.
Sistema reproductivo.
La hormona tiroidea también desempeña un papel en la salud reproductiva y en la función de otros órganos endocrinos. Permite regular la función reproductora normal tanto en hombres como en mujeres, regulando tanto el ciclo ovulatorio como la espermatogénesis. La hormona tiroidea también regula la función hipofisaria; la producción y liberación de la hormona del crecimiento son estimuladas por la hormona tiroidea, al tiempo que inhibe la producción y liberación de prolactina. Además, el aclaramiento renal de muchas sustancias, incluidos algunos medicamentos, puede aumentar debido a la estimulación del flujo sanguíneo renal y de la tasa de filtración glomerular por la hormona tiroidea activada.