La glándula tiroides es regulada funcionalmente por dos mecanismos:
- Supratiroideo: complejo hipotálamo - hipófisis - tiroides.
- Infratiroideo: autoregulación.
Regulación supratiroidea. Los componentes esenciales del sistema regulador supratiroideo de la función tiroidea lo constituyen la hormona hipotalámica liberadora de tirotropina (TRH), la tirotropina u hormona hipofisaria estimulante del tiroides (TSH) y la triyodotironina (T3)
La actividad de la GT está regulada predominantemente por la concentración una hormona glicoproteica hipofisaria que es la hormona estimulante del tiroides (TSH). En ausencia de función hipofisaria o tirotropa, se produce hipotiroidismo. Por tanto la regulación de la función tiroidea en individuos normales viene condicionada en gran medida por los factores que regulan la síntesis y secreción de TSH.
La secreción de TSH esta regulada principalmente por la TRH y los efectos de retroalimentación de los niveles de hormonas tiroideas circulantes a nivel hipotalámico e hipofisario. La interacción dinámica de estos dos factores controla la secreción de TSH. La TRH tiene un efecto positivo sobre la estimulación de la secreción de TSH, mientras que los niveles de hormonas tiroideas tienen efectos negativos en esta secreción s8iendo el resultado de ambos mecanismos una concentración muy estable de TSH en la circulación y, en consecuencia, esto hace que el nivel de hormonas tiroideas circulantes sea también muy estable de forma permanente.
Esta regulación se mantiene tan estable que un nivel de TSH sérica anormal en la mayoría de los pacientes indica la presencia de un trastorno de la función de la GT. La utilidad de las mediciones de TSH ha sido reconocida y su uso ha aumentado notablemente en los últimos años debido al desarrollo de metodologías inmunométricas para la cuantificación precisa de esta proteína en suero. El conocimiento del sistema regulador de la secreción de TSH es fundamental para comprender tanto la fisiología tiroidea normal como la fisiopatología de las enfermedades tiroideas.
Regulación infratiroidea: autorregulación.
Pero además de esta regulación supratiroidea hay otro mecanismo de regulación de tipo autoregulatorio tiroideo por la que en ausencia de TSH, la glándula tiroides tiene la capacidad de regular la cantidad de yodo que capta y la de hormona que sintetiza.
El objetivo principal de los mecanismos de autorregulación tiroidea es el de permitir la regulación de la secreción de hormonas tiroideas ante un aumento brusco de las disponibilidades de yodo. Si por administración aguda de este elemento las concentraciones circulantes se hacen de 10 - 100 veces superiores a las habituales, se reduce la formación de AMPc en respuesta a la TSH, disminuyendo tanto la síntesis de Tg como su yodación. Este efecto se conoce como Efecto Wolff- Chaikoff.
Los mecanismos subyacentes del efecto Wolf-Chaikoff son complejos e implican una regulación aguda de varios genes y proteínas en los tirocitos. Las concentraciones elevadas de yodo reducirían tanto los niveles de ARNm del NIS, como la expresión de proteínas mediante un mecanismo transcripcional.
La GT normal es capaz de escapar de este efecto inhibitorio gracias a un servomecanismo negativo intratiroideo, que reduce el transporte activo del yoduro. Es muy probable que intervenga en ello un compuesto yodado orgánico aún no bien identificado. Como consecuencia, el yoduro intratiroideo disminuye por debajo de las concentraciones inhibitorias, y se alcanza una nueva situación de equilibrio en la que se secretan las mismas cantidades de hormona que con anterioridad al bloqueo. Por lo tanto, por el efecto Wolff – Chaikoff, la glándula se autorregula evitándose el hipertiroidismo inicial por un exceso de yodo, y por el mecanismo de escape se evita el hipotiroidismo que podría resultar de un bloqueo prolongado excesivamente.
Además de estos dos mecanismos como más importantes en la regulación funcional de la hormona, el simpático cervical adrenérgico y las catecolaminas ejercen también sus acciones en la glándula y en la secreción de TSH pero de una forma aún no bien definidas.
La TRH o tiroliberina, es un tripéptido derivado de la ruptura postraduccional de una molécula proteica de gran tamaño, inducida por el ARN mensajero preproTRH.
La TRH es producida, además de por el hipotálamo, en otros órganos, como son otras estructuras cerebrales, las cc C de la tiroides, las cc beta del páncreas, el miocardio, la próstata, los testículos y la placenta, órganos en los estimula diferentes efectos.
Es sintetizada mayoritariamente, en el núcleo paraventricular del hipotálamo, en sus neuronas peptidérgicas secretoras, viaja a lo largo de sus axones peptidérgicos de la eminencia media, accediendo al sistema capilar porta hipotálamo-hipofisario, desde donde conecta a través torrente circulatorio con los receptores de las cc tirotrofas adenohipofisarias, estimulando la formación de RNA mensajero, seguida de la biosíntesis-secreción de tirotropina.
Las neuronas hipotalámicas productoras de TRH son las únicas que regulan el eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo. La TRH sintetizada es liberada a la adenohipófisis a través de vasos sanguíneos y estimula la síntesis y la liberación de TSH, procesos que involucran la entrada de calcio y la activación de la protein-kinasa C (cinasa que activa o desactiva proteínas). Otras hormonas/factores también están implicados en la compleja regulación de la expresión génica de la TSH.
La secreción de TRH a nivel hipotalámico está controlada por un sistema feed-back de retroalimentación negativa clásico que responde a la disponibilidad de T3 libre en sangre. Los niveles séricos de las hormonas tiroideas antagonizan los efectos de la TRH mediante regulación a la baja de los receptores TRH de las cc tirotropas lo que hace variar el proceso de estimulación de la preproTRH alterando la actividad de las enzimas prohormona convertasas. Ante un descenso de hormonas tiroideas, se produce la estimulación de la síntesis de TRH y de la expresión de las prohormonas convertasas del núcleo paraventricular, así como del número de receptores de TRH. A la inversa, el incremento de los niveles de hormonas tiroideas bloquea la capacidad de la TRH para estimular la liberación de TSH por las cc tirotropas de la hipófisis.
Las neuronas productoras de TRH pueden estar además influenciados por el neurotransmisor neuropéptido Y, por las hormonas catecolaminas, la hormona leptina y la hormona somatostatina, entre otros, que potencialmente pueden influir en la síntesis de la preproTRH. Además de los niveles de hormonas tiroideas, el estrés, el frío o el estado nutricional pueden afectar a la síntesis de TRH. En resumen, la función de la TRH consistiría en fijar el punto de ajuste del servomecanismo negativo hipófisis-tiroides, actuando como una especie de termostato (tirostato). Las neuronas secretoras de TRH integrarían la información sobre el entorno y los niveles circulantes de TSH modificando en última instancia diversos procesos metabólicos como respuesta a cambios fisiológicos.
La hormona TSH o tirotropina, es la estimuladora de prácticamente todas las etapas de la síntesis y liberación de las hormonas tiroideas.
La TRH segregada en el hipotálamo es la hormona estimulante de la hipófisis anterior para la producción de TSH.
La TSH es un heterodímero formado por dos subunidades α y ß fuertemente unidas, pero no covalentemente. La subunidad α es común pues interactúa no sólo con el tiroides sino también con otras hormonas como las hormonas foliculoestimulante, luteinizante y gonadotropina coriónica. Por el contrario, la subunidad ß confiere especificidad a la molécula, ya que interactúa con el receptor de TSH de la cc tiroidea. La subunidad ß libre es inactiva y requiere una combinación no covalente con la subunidad α para expresar bioactividad hormonal. El gen de la subunidad α humana se localiza en el cromosoma 6 y el gen de la subunidad ß en el cromosoma 1.
El nivel de producción de TSH humana se sitúa normalmente entre 50 y 200 mU/día y aumenta notablemente (hasta >4000 mU/día) en el hipotiroidismo primario; la tasa de aclaramiento metabólico de la hormona TSH es de unos 25 ml/min/m2 en el eutiroidismo, mientras que es significativamente mayor en el hipotiroidismo y menor en el hipertiroidismo. Los niveles circulantes de TSH experimentan variaciones pulsátiles y tiene una secreción circadianas. La magnitud de los pulsos de TSH disminuye durante el ayuno, la enfermedad o post cirugía, siendo el momento en que aumenta más su secreción al comienzo del sueño. La secreción de TSH parece ser independiente del ritmo de cortisol y de las fluctuaciones de T3 y T4.
La producción de la subunidad libre es de unos 100 mg/día, aumenta unas dos veces en el hipotiroidismo primario y/o en las mujeres posmenopáusicas y disminuye (aproximadamente a la mitad) en el hipertiroidismo. La producción de la subunidad ß de TSH libre es demasiado baja para ser calculada en todos los hipertiroideos y en la mayoría de los sujetos eutiroideos y es de 25-30 mg/día en el hipotiroidismo primario.
Las variaciones de las concentraciones de hormona tiroidea producen cambios logarítmicos inversos en la secreción de TSH. . Cada variación en la concentración de T4 por dos, provoca un cambio inverso en la secreción de TSH por 100. Por tanto, las concentraciones de TSH son sensibles a variaciones mínimas y subclínicas de las cifras de T4. Esta relación T4-TSH a dado lugar a que hoy se admita la concentración de TSH como el primer criterio para el diagnóstico de la disfunción tiroidea.
Acciones de la TSH:
A nivel del tirocito:
- Aumenta la expresión de los receptores de TSH y su up.
- Aumenta el tamaño, número y función secretora de las cc foliculares. Estimula la hiperplasia de la GT.
- Estimula el crecimiento y diferenciación de las cc foliculares y hace que se transformen de cuboides en cilíndricas.
Metabolismo del Yoduro:
- Incremento del NIS a largo plazo. Captación de yodo vía transcripción del cotransportador Na/I (NIS o Na/I simporter).
- Aumento de la concentración del yoduro folicular.
- Aumento del flujo sanguíneo de la glándula y con ello aporte de yoduro.
- Incremento en el eflujo de yoduro desde el tirocito.
Síntesis de hormonas tiroideas:
- Aumento de la macropicnocitosis y micropicnocitosis de la Tg.
- Aumento de la expresión de TG y TPO.
- Aumento del peróxido de hidrógeno.
- Aumento del NADPH por medio de la vía de las pentosas.
- Aumenta la síntesis de Tg y la yodación de la tirosina y su acoplamiento para formar hormonas tiroideas.
Secreción de hormonas tiroideas:
- Aumenta la proteólisis de la GT intrafolicular.
- Aumento de la liberación de GT en el plasma a través de la membrana basolateral.