El cáncer de la paratiroides es poco común, un caso cada 5.000 pacientes con patología paratiroidea. Generalmente se presentan en la cuarta década. La primera comunicación sobre esta patología fue hecha por De Quervain en 1909. Aproximadamente, sólo el 1%-2% de los casos de HPT son causados por cánceres paratiroideos, no obstante el cáncer de paratiroides debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial del pHPT.
Los cánceres funcionales al ser productores de paratohormona desencadenan un HPT con síntomas de hipercalcemia que puede desencadenar enfermedad ósea o renal y estos síntomas generalmente conducen a una detección temprana.
Debido a que los adenomas benignos y los carcinomas de la glándula paratiroidea pueden parecer histológicamente similares, el diagnóstico de cáncer a menudo se confirma solamente mediante un examen retrospectivo del curso clínico maligno (invasión local, metástasis o recurrencia).
Etiología.
No está definida, si bien los datos al respecto son estos:
Las personas con antecedentes familiares de pHPT corren un riesgo mayor de contraer este tipo de cáncer, así se ha comunicado que en el pHPT familiar aislado es un trastorno dominante autosómico raro que está asociado con un riesgo mayor de cáncer, ahora bien, en la mayoría de los casos no se encuentra ningún factor desencadenante o predisponente.
Lo mismo ocurre en los pacientes con insuficiencia renal mantenida que presentan una predisposición a la hiperplasia paratiroidea y una mayor incidencia de Ca de paratiroides.
Se ha asociado con ciertos síndromes endocrinos y también con tratamientos de radioterapia cervical previa.
Puede aparecer a cualquier edad con una mayor incidencia entre los 30-60 años.
No hay predominio de sexo.
Estadiaje.
Se reconocen tres etapas o estadios fundamentales:
§ Localizado: cáncer que se encuentra en la glándula paratiroides únicamente y no se ha diseminado a los tejidos próximos a la paratiroides.
§ Metastásico: cáncer que se ha diseminado a los ganglios linfáticos del área o a otras partes del cuerpo, como los pulmones.
§ Recurrente: cáncer que ha vuelto a aparecer después de haber sido tratado. Puede volver a aparecer en el lugar en que se originó o en otra parte del cuerpo.
Patogénesis molecular.
. El primer gen que demostró estar implicado fue el oncogén ciclina D1, cuyo papel es claro en el desarrollo de hiperplasias, adenomas y carcinomas de paratiroides. Su expresión esta aumentada en el 40% de los adenomas y en un porcentaje mayor en los carcinomas.
. El descubrimiento del gen del síndrome de la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN-1) localizado en el cromosoma 11q1310 demostró que hay una importante participación de este gen supresor tumoral en el desarrollo de tumores de paratiroides.
. Lo mismo ha sucedido con el gen del retinoblastoma o Rb 1. Es otro gen supresor tumoral que está implicado en la carcinogénesis de la paratiroides. Se ha reportado su implicación en más casos de carcinoma que de adenoma. A pesar de lo anterior el empleo de este marcador en la inmunohistoquímica para demostrar la presencia de cáncer no es seguro.
. Recientemente se ha implicado también el gen HRPT2, previamente asociado con el síndrome de pHPT y tumores de la mandíbula y maxilares. Una descripción de las mutaciones del gen HRPT2 está asociada con malignidad en tumores de paratiroides; en muchos casos, las mutaciones son encontradas no sólo en forma somática, sino también sexual; esto abre nuevas perspectivas en la comprensión del Ca de paratiroides. Las mutaciones de HRPT2 no están relacionadas con el desarrollo del hiperparatiroidismo familiar, sino con el pHPT, tumores de mandíbula y maxilares y carcinomas de paratiroides.
Por todo esto consideramos que cada caso de Ca de paratiroides deberá ser abordado como potencialmente representante de una condición hereditaria o familiar, y el estudio genético deberá ser importante y fundamental.
Histología.
El diagnóstico histopatológico es complicado.
Los tipos histológicos celulares son: cc principales, cc claras de transición y tipos mixtos de cc. No se ha podido determinar la relación del tipo celular con el pronóstico. Para pacientes que se someten a cirugía a causa de hipercalcemia, el diagnóstico histológico puede ser difícil cuando se base sólo en criterios histológicos. Los criterios estándar de malignidad pueden con frecuencia no confirmarse en revisiones retrospectivas de los pacientes con carcinoma. A menudo, la infiltración macroscópica y la microscópica no se correlacionan, y la adhesión a las estructuras circundantes no necesariamente implica malignidad. En las series en las que los pacientes desarrollaron subsecuentemente enfermedad recurrente o metastásica, la mitad de los tumores fueron inicialmente diagnosticados como benignos.
La atipia celular puede aparecer en adenomas paratiroideos funcionales, lo que reviste de especial dificultad al diagnóstico. Los hallazgos histológicos de un patrón sólido de crecimiento, fibrosis extensiva, necrosis, atipia nuclear y figuras mitóticas se observan más frecuentemente en tumores asociados con un curso maligno. La presencia de la aneuploidia del ADN ha sido correlacionada con características histológicas adversas y un pronóstico peor. La inactivación del gen supresor del tumor de retinoblastoma ha sido reportada en tumores malignos, pero no en adenomas benignos. Este hallazgo puede resultar ser de valor pronóstico y posible diagnóstico en el futuro.
En el año de 1973 Schantz y Castleman definieron los criterios histológicos para su diagnóstico; éstos son: patrón trabecular, figuras mitóticas, bandas fibrosas gruesas e invasión vascular y sanguínea. Bodenson en 1993 redefinió estos criterios histológicos para el diagnóstico, añadiendo presencia de crecimiento invasivo, macronucleolos y actividad mitótica.
Clínica.
La mayoría de los carcinomas de paratiroides son funcionantes, sin embargo existen algunos casos raros que no lo son.
Es difícil diagnosticar un cáncer de paratiroides antes de la intervención quirúrgica. Los síntomas de sospecha son los producidos por el pHPT y la hipercalcemia consecuente más que por infiltración a órganos vecinos, siendo los órganos que con mayor frecuencia están seriamente comprometidos el riñón y el hueso. Como hemos dicho, sólo el 1% de los casos de HPT están producidos por un Ca de paratiroides.
- Hipercalcemia severa: entre 15 y 16 mg/dl ó 3-4 mg/d siempre >14 miligramos por decilitros.
- Palpación de masa cervical en un paciente que padece hipercalcemia.
- Asociación de hipercalcemia y parálisis recurrencial unilateral: en el 10% de los casos.
- Manifestaciones óseas: 44 al 91% de los paciente presentan dolor tipo mialgias, debilidad muscular. y artralgias, fracturas, osteítis fibrosa, resorción subperióstica y subcortical y osteopenia difusa.
- Masa palpable en el cuello.
- Enfermedad renal. Nefrolitiasis en el 56% e insuficiencia renal en el 84%
- Síntomas grastrointestinales: anorexia, náuseas, vómitos, estreñimiento, dolor abdominal y úlcera péptica.
- Pancreatitis en el 15%.
- Entre el 17 al 32% de los pacientes en el momento del diagnóstico presentan metástasis a nódulos linfáticos.
Diagnóstico por imagen.
Es importante disponer de imágenes para la detección y localización precisa de glándulas paratiroides hiperfuncionantes, ya que si se conoce con exactitud el diagnóstico de un Ca de paratiroides, la primera operación es el mejor momento para obtener una curación duradera.
Imágenes medicina nuclear.
Las imágenes paratiroideas de medicina nuclear son importantes en la identificación de glándulas paratiroideas hiperfuncionantes en el pHPT, pero también pueden ser valiosas antes del tratamiento quirúrgico en el HPTs. Las imágenes de radionúclidos paratiroideos con gammagrafía o con PET son un procedimiento muy sensible para la evaluación de la presencia y el número de glándulas paratiroides hiperfuncionantes, localizadas en sitios típicos o ectópicos. El tratamiento del pHPT se orienta principalmente hacia la paratiroidectomía mínimamente invasiva, especialmente en los casos con un único adenoma. En manos experimentadas, el éxito de la cirugía depende principalmente de la localización preoperatoria exacta de uno o más adenomas paratiroideos hiperfuncionantes. El fracaso en la identificación preoperatoria de la glándula paratiroides hiperfuncionante dificulta la paratiroidectomía mínimamente invasiva y podría requerir la exploración bilateral abierta del cuello.
La combinación del [99mTc]Tc-MIBI SPECT/TC con EUSc realizada por un especialista en medicina nuclear experimentado es una estrategia de primera línea ampliamente disponible y aceptada que permite la localización de paratiroides con sospecha de adenoma. Existen diferentes protocolos para la gammagrafía [99mTc]Tc-MIBI. La obtención de imágenes de doble fase con SPECT/TC es una técnica ampliamente utilizada. La gammagrafía de sustracción con doble trazador es una opción alternativa valiosa.
La PET/TC con análogos de colina marcados con 18F ha mostrado resultados superiores; sin embargo, actualmente no se dispone de datos de grandes cohortes ni sobre la relación coste-eficacia. Puede considerarse un posible método «alternativo» de primera línea siempre que sea posible, ya que parece ser una técnica eficaz incluso en pacientes con hallazgos de imagen estándar negativos/equívocos. Otras ventajas de esta técnica son la alta resolución, la baja exposición a la radiación y el menor tiempo de adquisición. Los modernos escáneres PET/TC sensibles y el uso de PET/RM para la obtención de imágenes de análogos de colina marcados con 18F pueden dar lugar a una exposición a la radiación significativamente menor en comparación con la SPECT/TC con [99mTc]Tc-MIBI. Los inconvenientes son los costes más elevados en comparación con [99mTc]Tc-MIBI. Existen varias técnicas de segunda línea disponibles tras la obtención de imágenes de primera línea negativas o no concluyentes. Es importante obtener imágenes concordantes mediante dos técnicas siempre que sea posible. El [11C]MET es un radiofármaco que puede utilizarse como trazador de imágenes PET de segunda línea, ya que tiene un excelente rendimiento de detección. Sin embargo, los principales inconvenientes de este radiofármaco son la corta vida media física del 11C, que requiere un ciclotrón in situ, el exigente proceso de marcaje y la menor resolución espacial.
La 4D-TC puede ser útil en caso de que otros estudios de imagen sean negativos o no concluyentes, en pacientes con una anatomía del cuello distorsionada o tras una intervención quirúrgica inútil. Su precisión diagnóstica es similar a la de la SPECT con [99mTc]Tc-MIBI, pero su exposición a la radiación es mayor. La PET con análogo de colina marcado con 18F puede combinarse con la 4D-TC en casos complicados (por ejemplo, pacientes reoperados) para mejorar la sensibilidad y el VPP en comparación con cualquiera de las dos técnicas por separado.
Resonancia magnética.
La RM también puede utilizarse después de un diagnóstico por imagen de primera línea negativo o no concluyente, o en pacientes embarazadas. Las glándulas paratiroides hiperfuncionantes pueden tener características variables en la RM. Sin embargo, suelen mostrar una intensidad de señal intermedia a baja en las imágenes ponderadas en T1 y una intensidad de señal alta en las imágenes ponderadas en T2.En la actualidad, la RM se utiliza sobre todo como técnica de imagen de segunda línea.
TAC.
La TC estándar tiene un valor limitado en la identificación de glándulas paratiroides agrandadas en el pHPT.
La TC cuatridimensional (TC-4D) consiste en imágenes de TC estándar con 3 fases vasculares (no realzada, arterial y venosa), y la cuarta dimensión que permite la evaluación del realce a lo largo del tiempo. Por lo tanto, esta técnica también proporciona datos funcionales sobre las glándulas paratiroides agrandadas. La rápida captación y el lavado del contraste se consideran típicos de los adenomas paratiroideos. tiene la ventaja de un tiempo de imagen corto y es prometedora para la detección de glándulas paratiroides pequeñas y ectópicas, pero sus inconvenientes son una exposición a la radiación comparativamente alta y la necesidad de un medio de contraste yodado. La dosis de radiación administrada al tiroides es considerablemente mayor que con los métodos de imagen estándar. Dado que, al menos en teoría, esto conlleva un mayor riesgo de neoplasias tiroideas, este método debe utilizarse con precaución, especialmente en pacientes jóvenes. Algunos protocolos atribuyen a esta técnica un valor diagnóstico similar al obtenido con SPECT [99mTc]Tc-MIBI. Es útil en caso de estudios de imagen previos negativos o en pacientes con anatomía del cuello distorsionada. También es un buen método para la detección preoperatoria de glándulas paratiroides hiperfuncionantes tras una cirugía inicial infructuosa.
La combinación de [18F]fluorocholine PET y TC con contraste en 4D (4DCeCT) puede considerarse en pacientes con pHPT con imágenes de primera línea negativas o no concluyentes.
Ecografía.
Se recomienda siempre realizar la ecografía cervical junto con las imágenes de medicina nuclear. La ecografía cervical se utiliza a menudo para la localización de la glándula paratiroides. También se utiliza para confirmar el diagnóstico de la(s) glándula(s) paratiroides hiperfuncionante(s) mediante citología guiada por PAAF y análisis de la PAAF-PTH en casos muy seleccionados. También proporciona una evaluación adicional de la tiroides que puede cambiar el tratamiento quirúrgico, especialmente en el caso de nódulos malignos coexistentes (sospechosos).
Procedimientos invasivos.
Los procedimientos diagnósticos invasivos se utilizan en caso de cirugía paratiroidea previa sin éxito y cuando los estudios de imagen no invasivos han sido negativos o equívocos. Hoy en día se utilizan raramente debido a la mejora del diagnóstico por imagen no invasivo y porque conllevan ciertos riesgos para el paciente. Las técnicas invasivas se asocian a complicaciones como hematomas, nefropatía inducida por contraste e infarto cerebrovascular. La anafilaxia debida a una reacción alérgica a un medio de contraste yodado es una complicación adicional. Las técnicas invasivas deben ser realizadas por un especialista altamente experimentado.
La aspiración con aguja fina puede albergar complicaciones, como la fibrosis post-PAAF de la glándula paratiroides y las estructuras circundantes, lo que dificulta y alarga la posterior cirugía. También puede mostrar una histopatología complicada al imitar una neoplasia maligna. Las complicaciones de la PAAF son infrecuentes: reacción inflamatoria, absceso paratiroideo, hematoma, paratiromatosis y riesgo potencial de siembra de carcinoma paratiroideo. Por estas razones la citología con aguja fina se recomienda sólo en casos muy seleccionados, por ejemplo, hallazgos atípicos en la EIC, o cuando la gammagrafía no es concluyente.
Muestreo venoso selectivo: la técnica más utilizada. Se obtienen muestras de sangre seriadas de la vena cava superior, braquiocefálica bilateral, yugular interna, vertebral, timo, venas tiroideas superior, media e inferior. El aumento del nivel de PTH procedente de los lugares de drenaje de las venas se compara con una muestra periférica. Este método tiene una sensibilidad agrupada superior si se compara con los métodos no invasivos, principalmente US y trazadores SPECT, en pacientes reoperados.
La arteriografía selectiva puede ser útil en pacientes con drenaje venoso alterado debido a cirugía previa del cuello. Se realiza mediante inducción transarterial selectiva de hipocalcemia en combinación con muestreo venoso no selectivo. El aumento de los niveles de PTH tras la estimulación se compara con el valor basal. Un rubor en el arteriograma también se considera un hallazgo positivo.
Tratamiento.
La rareza de este tumor no ha permitido obtener grandes series de tratamiento, ni tampoco ha permitido que se hayan podido realizar protocolos de investigación. El tiempo de reproducción celular es relativamente lento en este tumor, lo que hace que la cirugía radical sea una opción terapéutica aún en casos de enfermedad metastásica. El tratamiento y el control de la hipercalcemia secundaria deben ser la meta inicial del tratamiento como en todos los pacientes con hiperparatiroidismo.
Opciones de tratamiento estándar.
Si se confirma el diagnostico de carcinoma se ha de realizar paratiroidectomía y tiroidectomía ipsilateral para asegurar márgenes libres de tumor y dado que la recurrencia local es frecuente, se aconseja una cirugía agresiva. Los músculos cervicales adyacentes y los tejidos paratraqueales estarán incluidos en la pieza si se encuentran afectados. La operación inicial deberá incluir resección en bloque del tumor, evitando la ruptura de la cápsula del tumor. La posibilidad de encontrarse con un carcinoma es una posibilidad que siempre ha de tener presente el cirujano al operar un hiperparatiroidismo primario. Si los niveles de PTH permanecen elevados en el postoperatorio se impone una reintervención.
Los pacientes con hipercalcemia no controlada, y quienes no han podido ser sometidos a tratamiento quirúrgico, deben recibir medicamentos que disminuyan los niveles de calcio sérico; como tratamiento hay varias opciones: calcimiméticos, bifosfonatos, calcitonina y corticoides. Los bifosfonatos disminuyen los niveles de calcio al actuar a nivel de la matriz ósea inhibiendo la resorción ósea mediada por osteoclastos. El uso de octreotide puede inhibir la secreción de PTH. En el 2004 la FDA aprobó la cinacalcet (sensipar) para el tratamiento de la hipercalcemia asociada con carcinoma de paratiroides; éste es un agente calcimimético que actúa uniéndose a los receptores de calcio extracelular, aumentando la afinidad del receptor por el calcio, disminuyendo la secreción de PTH, y posteriormente, descendiendo los niveles de calcemia. Otros estudios con agentes calcimiméticos han demostrado que son capaces de disminuir el calcio sérico en pacientes con carcinoma de paratiroides metastásico en un período de dos años.
La inmunoterapia también ha hecho su aporte; el uso de péptidos sintéticos de hormona paratiroidea humana o bovina ha demostrado que mediante una reacción mediada por cc induce la producción de autoanticuerpos contra la PTH; este efecto normaliza los niveles de PTH, mejora la sintomatología y logra la remisión tumoral.
Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica.
Cirugía seguida de radioterapia.
Radio-quimio como terapias adyuvantes a la cirugía.
Radioterapia sólo: es poco eficaz.
Metástasis.
Los pacientes raramente mueren a causa del tumor en sí, sino de complicaciones cardíacas o renales, o de los efectos metabólicos del pHPT. El crecimiento lento del tumor permite que la cirugía sea una opción en el caso de la enfermedad localizada y en pacientes seleccionados con metástasis.
Las metástasis puede aparecer al poco tiempo después del diagnóstico inicial tras la cirugía, o posteriormente incluso hasta 30 años después. Este tumor metastatiza en el 50% de los casos. A causa de la dificultad de hacer un diagnóstico histológico, la aparición de la enfermedad recurrente o metastásica en un paciente que había sido operado previamente de hiperparatiroidismo primario puede ser la primera indicación de que el tumor era maligno.
Los sitios más comunes para metástasis distantes son los pulmones, el hueso, y el hígado.
Aproximadamente la mitad de todos los pacientes que experimenten recurrencia tendrán metástasis distantes. El sitio más común de metástasis distante es el pulmón. Series retrospectivas han mostrado que algunos pacientes experimentan una supervivencia larga aun después del diagnóstico de metástasis distantes. Una resección quirúrgica agresiva ha sido relacionada con un 30% de supervivencia a largo plazo en series retrospectivas.
Como ocurre con el cáncer primitivo las opciones para el tratamiento estándar del carcinoma de paratiroides con metástasis son:
§ Cirugía: dado que el carcinoma paratiroideo puede ser de crecimiento lento, la resección de metástasis distantes puede ser efectiva para paliación y curación ocasional. Citorreducción de los carcinomas funcionales para reducir la producción de parathormona.
§ Control médico de la hipercalcemia.
Las opciones de tratamiento en las metástasis de carcinoma de paratiroides son:
§ Cirugía más radioterapia.
§ Radioterapia.
§ Quimioterapia. Los informes que muestran como posibles las remisiones a corto plazo con quimioterapia son anecdóticos.
La localización del ganglio centinela es un procedimiento que se está comenzando a utilizar en este tipo de cáncer como en otros de cabeza y cuello. Es una técnica que ya se ha impuesto en el tratamiento del melanoma maligno y del cáncer de mama. Para ello se emplea una sonda intraoperatoria que detecta la radiación gamma procedente de un tejido marcado previamente por un radionúclido. Esto permite identificar lesiones de menor tamaño que las que se visualizan mediante las técnicas de imagen convencionales, además permite también la confirmación de que la resección tumoral ha sido completa y no han quedado restos de tejido neoplásico. El objetivo de esta técnica es evitar la realización de disecciones cervicales para vaciamientos funcionales o radicales, basándose en que el primer ganglio linfático de la zona de drenaje regional predice la presencia o ausencia de afectación tumoral en la región. Así, la negatividad histológica del ganglio desaconseja la linfadenectomía, con los beneficios derivados para el paciente: mínima intervención, menor estancia hospitalaria y ausencia de las complicaciones derivadas de la extirpación de la cadena ganglionar. Esta técnica gammagráfica reducen la agresividad quirúrgica, beneficio que es aún más acusado en las paratiroides, en las que la cirugía exige una amplia abertura para examinar las 4 glándulas frente a la intervención mínima que es necesaria cuando ya se ha detectado la glándula afectada.
Los procesos que se pueden beneficiar de esta actitud van aumentando a medida que se va adquiriendo mayor experiencia y recientemente se ha comenzado a utilizar en este carcinoma. En la cirugía de las paratiroides, como se ha expuesto en el capítulo anterior, la localización de las glándulas no siempre es sencilla. La visualización gammagráfica y su posterior localización intraoperatoria facilita la actuación del cirujano, que con una incisión quirúrgica mínima y la objetivación, mediante el contaje de la actividad en la pieza anatómica, asegura el éxito de la intervención.
Carcinoma recurrente. El 50% de los casos presentan recidiva. El riesgo de hiperparatiroidismo recurrente es mayor para pacientes que se presentan ya sea con adenomatosis endocrina múltiple de tipo I, ó con hiperparatiroidismo familiar. A causa de la dificultad de establecer un diagnóstico histológico del cáncer de la paratiroides al tiempo de la cirugía inicial, la aparición de tumor recurrente o metastático puede ser el primer signo de malignidad. Se ha informado que la incidencia de recurrencia es de aproximadamente un 50% de los pacientes tratados. Estas recurrencias pueden ocurrir tan tarde como 34 años después del diagnóstico inicial.
Se ha justificado la tiroidectomía subtotal para pacientes con más de una glándula afectada o con hiperplasia difusa. Debido a que estos tumores son de crecimiento lento, la resección repetida de recurrencias locales y/o metástasis distantes puede resultar en paliación significativa. Una estrategia quirúrgica agresiva para las metástasis pulmonares puede estar relacionada con una supervivencia a largo plazo y control de la hipercalcemia recurrente. La mayor morbilidad de cáncer paratiroideo metastático o recurrente resulta de la hipercalcemia severa, la cual puede ser difícil de controlar. Para pacientes no aptos para la cirugía, el tratamiento con plicamicina, pamidronato o nitrato de galio puede controlar la hipercalcemia. Sin embargo, el control de la hipercalcemia maligna con la ayuda de estas medidas médicas es casi siempre temporal. Los informes anecdóticos muestran que son posibles las remisiones a corto plazo con quimioterapia.
Las opciones de tratamiento estándar son:
§ Cirugía. Exéresis quirúrgica de la recurrencia local y de las metástasis cuando sea posible. Como el carcinoma paratiroideo puede ser de crecimiento lento, la resección de recurrencias locales o de metástasis distantes puede producir una paliación efectiva pero rara vez la curación.
§ Citorreducción de los carcinomas funcionales para reducir la producción de la parathormona.
§ Control médico de la hipercalcemia.
Opciones de tratamiento bajo evaluación clínica:
§ Cirugía más radioterapia.
§ Radioterapia.
§ Quimioterapia, aún no bien documentada.
