- HIPOTIROIDISMO CENTRAL.
- TIROIDISTIS AUTOINMUNE CRÓNICA.
- HIPOTIROIDISMO AUTOINMUNE REVERSIBLE.
- HIPOTIROISMO POSTQUIRÚRGICO Y POSTRADIACIÓN.
- ENFERMEDADES INFILTRATIVAS E INFECCIOSAS.
- HIPOTIROIDISMO CONGÉNITO.
- HIPOTIROIDISMO POR DEFICIENCIAS Y EXCESO DE IODO.
- HIPOTIROIDISMO INDUCIDO POR FÁRMACOS.
- HEMANGIOMA INFANTIL MASIVO.
Se denomina así al cuadro hipotiroideo producido por un déficit en la producción de hormonas tiroideas debido a un estímulo insuficiente de la TSH sobre una glándula tiroidea normal. Se utiliza el término hipotiroidismo tanto cuando la patologia tiene un origen hipotalámico como cuando la tiene hipofisario ya que no siempre es posible distinguir entre causas hipotalámicas e hipofisarias.
Este cuadro se produce cuando por un trastorno hipotalámico hay una disminución en la secreción de TSH, o una alteración en la producción o el transporte de TRH a la hipófisis. El hipotiroidismo puede producirse porque la hipófisis segrega TSH en cantidades insuficientes, o segrega TSH con un patrón de glicosilación anormal lo que reduce su actividad biológica.
En estos casos el tratamiento con TRH oral restaura la actividad biológica de la TSH, lo que sugiere que la liberación hipotalámica deficiente de TRH induce anomalías cuantitativas y cualitativas de la secreción de TSH. Las moléculas de TSH con actividad biológica reducida pueden conservar su reactividad inmunológica en los inmunoensayos de TSH, lo que explica los valores ligeramente aumentados de TSH sérica observados en ocasiones (hasta 10 mU/l) en el hipotiroidismo central.
El hipotiroidismo central se asocia también a una disminución del aumento nocturno de TSH (debido a la pérdida del aumento nocturno de la amplitud del pulso de TSH y a la conservación del aumento nocturno de la frecuencia del pulso de TSH), lo que dificulta aún más el mantenimiento de una función tiroidea normal.
El hipotiroidismo central es una enfermedad relativamente rara que se da por igual en ambos sexos.
Infancia.
Los casos de hipotiroidismo congénito central se deben a lesiones estructurales como hipoplasia hipofisaria, defectos de la línea media y quistes de la bolsa de Rathke, o bien a defectos funcionales en la biosíntesis y liberación de TSH como mutaciones de "pérdida de función" en los genes que codifican el receptor de TRH, la subunidad beta de TSH y el factor de transcripción Pit-1 específico de la hipófisis.
El hipotiroidismo familiar debido a mutaciones en el gen de la TSH se debe a una mutación sin sentido o a una sustitución de glicina por arginina en el codón 29 que afecta a la capacidad de las subunidades a) para dimerizarse y formar la molécula de TSH completa.
Los genes diana de Pit-1 incluyen los de GH, prolactina y TSH . Los pocos pacientes con deficiencia de Pit-1 identificada han presentado tanto deficiencia de GH como de prolactina; la aparición de hipotiroidismo debido a insuficiencia de TSH varía mucho. Los casos de hipotiroidismo central en la infancia están causados principalmente por craneofaringioma o irradiación craneal por disgerminoma o neoplasias hematológicas.
Adultos.
En el adulto la causa mas frecuente de hipotiroidismo central son los macroadenomas hipofisarios y la cirugía o irradiación hipofisaria. La aparición del déficit de TSH suele producirse tras la pérdida de secreción de GH y gonadotropinas. El retorno al eutiroidismo se observa a veces tras una adenomhipofisectomía selectiva. La radioterapia de tumores cerebrales o adenomas hipofisarios va seguida de hipotiroidismo hasta en un 65%; la aparición de hipotiroidismo puede observarse muchos años después de la radioterapia.
Otras causas menos frecuentes de hipotiroidismo central en adultos son los traumatismos craneoencefálicos, la necrosis isquémica debida a hemorragia postparto (síndrome de Sheehan), la apoplejía hipofisaria, las enfermedades infiltrativas y la hipofisitis linfocítica. Esta última enfermedad parece ser una enfermedad autoinmune; ocurre predominantemente en mujeres, especialmente durante y después del embarazo, y el cuadro clínico se caracteriza por una masa hipofisaria e hipopituitarismo.
Fármacos.
La infusión de dopamina inhibe la liberación de TSH, lo que puede disminuir la tasa de producción de T4 en un 56%.
Las cantidades suprafisiológicas de glucocorticoides endógenos o exógenos también amortiguan la liberación de TSH, pero rara vez dan lugar a una disminución de los valores séricos de T4. Lo mismo ocurre con el tratamiento con análogos de la somatostatina de acción prolongada.
Puede observarse una disminución transitoria de la secreción de TSH tras la retirada de las dosis supresoras de TSH de L-tiroxina, que puede durar hasta 6 semanas.
Una nueva y novedosa causa de hipotiroidismo central iatrogénico es debida a la administración del ligando selectivo del RXRg, el bexaroteno (Targretin). Este medicamento es muy eficaz en el linfoma cutáneo de células T, pero, como informaron Sherman et al, hasta el 70% de los pacientes tratados con dosis diarias > 300 mg/m2 presentaron síntomas y signos de hipotiroidismo. Esto se asoció a una reducción de la TSH sérica hasta 0,05 mU/l, y a una reducción de la T4 libre de 12,9 pmol/l a 5,8 pmol/l. Los estudios in vitro han demostrado que la actividad del promotor del gen de la subunidad TSHb es suprimido por el ácido 9-cis-retinoico y el bexaroteno. La afección puede tratarse adecuadamente mediante la administración de hormona tiroidea.
La tiroiditis autoinmune crónica suele evolucionar produciendo hipotiroidismo, principalmente por destrucción de los tirocitos. Es lo que se conoce comol hipotiroidismo autoinmune atrófico (la variante clásica descrita originalmente por Hashimoto).
En esta enfermedad la histología de la GT se caracteriza por una infiltración linfocítica masiva con formación de centros germinales y cambios oxífilos de los tirocitos.
En el mixedema atrófico predomina la fibrosis, junto a la infiltración linfocítica.
El bocio de Hashimoto difuso tiene una consistencia firme peculiar, como la goma; el bocio puede remitir con el tiempo, o bien puede persistir en muchos casos. En algunos casos, el paciente presenta un estadio hipertiroideo transitorio inicial, denominado "Hashitoxicosis". El término enfermedad de Hashimoto se utiliza generalmente para indicar la destrucción autoinmune de los tirocitos, que puede acabar provocando hipotiroidismo, aunque muchos casos siguen siendo eutiroideos. La característica serológica de la enfermedad de Hashimoto es la presencia de títulos elevados de autoanticuerpos contra la TPO, anteriormente a estos Ac se les conocía como Ac microsomales tiroideos.
Lo contrario de la enfermedad de Hashimoto es la enfermedad de Graves, caracterizada por la presencia de Ac estimulantes del receptor de la TSH, que provoca hipertiroidismo. Ambas entidades patológicas se solapan con frecuencia y pueden considerarse los extremos opuestos del espectro de enfermedades tiroideas autoinmunes. De hecho, muchos pacientes con enfermedad de Graves presentan Ac TPO, y algunos informes de casos mencionan características clásicas de la enfermedad de Graves como exoftalmos y mixedema pretibial en presencia de hipotiroidismo sin tirotoxicosis previa. Los Ac bloqueantes del receptor de TSH aparecen en la enfermedad de Hashimoto, contribuyendo a la atrofia tiroidea y al hipotiroidismo; son más frecuentes en pacientes japoneses que en caucásicos. Los Ac del receptor de la TSH en la enfermedad de Hashimoto se correlacionan negativamente con la T4 libre sérica y el tamaño del tiroides.
La manifestación clínica de la enfermedad de Hashimoto con respecto a la función tiroidea y el tamaño del tiroides depende directamente del efecto neto de los diversos mecanismos efectores inmunológicos implicados en la tiroiditis autoinmune crónica. Los factores genéticos y ambientales pueden modular la expresión de la enfermedad. El hipotiroidismo autoinmune en caucásicos está débilmente asociado al Ag leucocitario HLA-DR3; su prevalencia es mayor en regiones con una elevada ingesta de yodo ambiental que en zonas con deficiencia de yodo.
Tiroiditis autoinmune crónica. Hasta hace unos años convencionalmente se ha creído que "una vez hipotiroideo" significaba "siempre hipotiroideo". Si bien esto en parte es verdad, pues la gran mayoría de los pacientes con hipotiroidismo debido a tiroiditis autoinmune crónica requieren terapia de reemplazo de tiroxina de por vida, se puede producir una recuperación espontánea en alrededor del 5% de los casos. El retorno al estado eutiroideo es aparentemente más frecuente en países como Japón, donde, aún habiendo una ingesta ambiental de yodo elevada, la restricción de yodo en la dieta puede inducir a una remisión de la enfermedad por sí sola.
Las situaciones que aumentan la probabilidad de recuperación espontánea son la presencia de bocio, una prueba de captación tiroidea de radioyodo relativamente elevada y un aumento ¿conservado? de T3 tras la administración de TRH durante el tratamiento con tiroxina.
Esta evolución espontánea del hipotiroidismo al eutiroidismo se ha relacionado con la desaparición de los Ac bloqueantes del receptor de TSH.
Los cambios en los títulos de los Ac bloqueantes y estimulantes de los receptores de TSH coexistentes explican el curso alternante de hipotiroidismo e hipertiroidismo observado a veces en el mismo sujeto.
Tiroiditis silenciosa y tiroiditis postparto.
La tiroiditis silenciosa o indolora y la tiroiditis postparto son dos variantes de tiroiditis autoinmune crónica. La reacción autoinmune provoca una tiroiditis destructiva mediada principalmente por células T, que sin embargo en tos dos casos es autolimitada.
El curso característico de la enfermedad presenta primero una fase tirotóxica debida a la liberación de hormona almacenada de los folículos alterados, seguida de una segunda fase hipotiroidea durante la recuperación hacia una situación tiroidea normal; normalmente el eutiroidismo se restablece en unos pocos meses. En muchos casos la enfermedad pasa desapercibida, ya que los síntomas y signos clínicos son en su mayoría limitados.
En el período posparto también es bastante natural atribuir las molestias emergentes, especialmente si son de naturaleza inespecífica, a las secuelas del embarazo y a la carga de trabajo que supone tener un bebé. Sin embargo, la tiroiditis posparto es un acontecimiento bastante frecuente, con una incidencia del 4-6%, según se desprende de varios estudios. La incidencia en paciente con diabetes mellitus tipo I es cuatro veces mayor, hasta un 25%. La tiroiditis postparto puede predecirse hasta cierto punto a partir de la presencia de anticuerpos TPO en el suero de las mujeres embarazadas en el primer trimestre: un título de =100 kU/l a las 2 semanas tiene un valor predictivo positivo de 0,50 y un valor predictivo negativo de 0,98 a este respecto. El título de anticuerpos TPO disminuye en el segundo y tercer trimestre, y vuelve a aumentar en el periodo posparto.
Las mujeres que han padecido tiroiditis postparto, tienen un riesgo del 40% de volver a desarrollar tiroiditis postparto después de un siguiente embarazo. Alrededor del 20-30% de las mujeres con tiroiditis postparto desarrollarán hipotiroidismo permanente en un plazo de 5 años; el riesgo es mayor en mujeres con títulos elevados de Ac TPO. Un subgrupo de mujeres con tiroiditis postparto experimenta sólo una fase tirotóxica; estas tienen menos riesgo de desarrollar posteriormente hipotiroidismo. Los anticuerpos TPO maternos están asociados con la depresión en el periodo posparto y a un desarrollo infantil deficiente. Una concentración baja de FT4 materna durante los primeros meses del embarazo también se asocia a un desarrollo psicomotor deficiente en la infancia.
Tiroiditis inducida por citocinas.
Las citocinas están muy implicadas en las reacciones inmunitarias, por lo que no es sorprendente que el tratamiento con dosis farmacológicas de citocinas pueda inducir enfermedades autoinmunitarias en sujetos susceptibles. El tratamiento con interleucina-2 o interferón-Þ de pacientes con tumores malignos o hepatitis B o C está relacionado causalmente con la aparición de Ac TPO y el desarrollo de una función tiroidea anormal. El curso de la tiroiditis inducida por citocinas se asemeja al de la tiroiditis silenciosa y postparto: un inicio bastante repentino, una fase tirotóxica seguida de una fase hipotiroidea y, por lo general, vuelta al eutiroidismo tras la interrupción del tratamiento con citocinas. La incidencia es de alrededor del 5-20%; se produce con mayor frecuencia en mujeres con Ac tiroideos preexistentes.
Cirugía.
Una causa importante de hipotiroidismo es la extirpación quirúrgica de la glándula. Hasta el 40% de los pacientes sometidos a tiroidectomía por enfermedad de Graves desarrollan hipotiroidismo. La mayoría de los pacientes desarrollan hipotiroidismo en el primer año tras la cirugía; el hipotiroidismo postoperatorio inmediato puede resolverse espontáneamente a los 6 meses. Después del primer año, la incidencia acumulada de hipotiroidismo aumenta en un 1-2% anual. La frecuencia del hipotiroidismo depende del cuidado que haya podido tener el cirujano y de otros factores, como la función del remanente tiroideo o la presencia de tiroiditis activa. Su aparición se correlaciona con la presencia de Ac contra Ag tiroideos. Así pues, la destrucción progresiva del tejido residual por la tiroiditis puede ser el mecanismo patogénico. El hipotiroidismo tras la extirpación quirúrgica del bocio multinodular es menos frecuente (alrededor del 15%). El mixedema se produce casi invariablemente tras una tiroidectomía subtotal por tiroiditis de Hashimoto y tras la extirpación de tiroides linguales.
Radioyodo.
Una de las principales causas de hipotiroidismo es el tratamiento con yodo radiactivo en la enfermedad de Graves.
La frecuencia con la que el hipotiroidismo sobreviene tras el tratamiento con RAI depende de múltiples factores siendo el principal la dosis de RAI administrada. Se estima que la incidencia de hipotiroidismo 10 años después del tratamiento alcanza el 70%. Con frecuencia, el hipotiroidismo se desarrolla en el primer año tras el tratamiento (con retorno espontáneo al eutiroidismo en algunos pacientes), pero en otros puede no manifestarse hasta años después. Su incidencia acumulada después del primer año sigue aumentando con un 0,5-2% anual, y se ha sugerido que prácticamente todos los pacientes tratados de esta forma acabarán convirtiéndose en hipotiroideos. Se han ideado varios esquemas de tratamiento con la esperanza de disminuir la incidencia de hipotiroidismo inducido por RAI, pero en general, la incidencia de hipotiroidismo es menor invariablemente cuando se asocia a una mayor prevalencia de tirotoxicosis persistente que requiere de nuevo tratamiento.
La administración inadvertida de RAI durante la gestación puede causar hipotiroidismo neonatal cuando se administra a la madre durante los dos últimos trimestres y también ocasionalmente en el primer trimestre del embarazo.
Cuando la indicación del tratamiento es el bocio nodular tóxico el hipotiroidismo se produce con menor frecuencia (6-13 %).
Cuando la GT es sometida a radiación externa el hipotiroidismo puede sobrevenir después de la irradiación terapéutica del cuello en toda una serie de enfermedades malignas. Es particularmente frecuente (25-50%) después de la irradiación para el linfoma de Hodgkins y no Hodgkins, especialmente cuando la tiroides no se ha protegido durante la irradiación del campo y cuando se han utilizado agentes de contraste de rayos X que contienen yodo antes de la radioterapia. La radioterapia externa para el cáncer de cabeza y cuello (por ejemplo, carcinoma laríngeo) conlleva un riesgo del 15% de desarrollar hipotiroidismo manifiesto tres años después del tratamiento.
La irradiación corporal total con posterior trasplante de médula ósea para la leucemia aguda o la anemia aplásica puede causar hipotiroidismo (subclínico) en aproximadamente el 25%, que suele aparecer al cabo de un año, siendo transitorio en la mitad de los casos.
La irradiación corporal total con posterior trasplante de médula ósea para la leucemia aguda o la anemia aplásica puede causar hipotiroidismo (subclínico) en aproximadamente el 25%, que suele aparecer al cabo de un año, siendo transitorio en la mitad de los casos.
Enfermedades infiltrativas.
El hipotiroidismo por enfermedad infiltrativa es una afección muy rara.
Entre estas causas raras de hipotiroidismo primario se encuentran la sarcoidosis, la cistinosis (hasta el 86% en adultos), la esclerosis sistémica progresiva y la amiloidosis.
El hipotiroidismo es una secuela frecuente de la tiroiditis fibrosa invasiva de Riedel, que se presenta en el 30-40% de los pacientes que han padecido esta tiroiditis.
Enfermedades infecciosas.
El hipotiroidismo debido a una enfermedad infecciosa es igualmente raro.
Las infecciones de la GT suelen producirse en pacientes inmunodeprimidos y en sujetos con anomalías tiroideas preexistentes.
Por el contrario, el hipotiroidismo en la fase de recuperación de una tiroiditis subaguda de De Quervain, probablemente debida a una infección vírica previa, es muy frecuente.
El hipotiroidismo congénito es un tras torno caracterizado por una producción inadecuada de hormona y es la causa más común de discapacidad intelectual y trastorno del crecimiento prevenible, por lo que es muy importante el diagnóstico y tratamiento precoz. El cribado neonatal debe realizarse con una actividad multidisciplinar cuya coordinación con el sistema sanitario asistencial resulta imprescindible para asegurar su eficacia y eficiencia.
Se ha establecido como screening neonatal del hipotiroidismo congénito, la medida de TSH y de T4 libre o total entre el 2º y 5º días de vida para su detección precoz y para comenzar lo antes posible el tratamiento hormonal sustitutivo.
Su etiología es multifactorial. Puede ser de naturaleza transitoria (por ejemplo, un exceso de yodo, paso de anticuerpos antitiroideos maternos) o permanente, que necesita tratamiento durante toda la vida. La causa más frecuente de hipotiroidismo permanente es la disgenesia tiroidea y en segundo lugar la agenesia o atireosis. Las dishormonogénesis corresponden a un 10% de los casos.
Las pruebas de imagen, gammagrafía y la ecografía tiroideas, son de gran utilidad para investigar su etiología subyacente. La ecografía evalúa la presencia de la GT y mide su volumen; sin embargo, es menos sensible que la gammagrafía para diagnosticar la ectopia y la dishormonogénesis tiroidea.
Los casos transitorios pueden estar causados por el paso transplacentario de Ac bloqueantes del receptor de TSH o por un exceso de yodo.
Los casos permanentes están causados por falta de tejido funcional (principalmente disgenesia tiroidea), por defectos funcionales en la biosíntesis de la hormona tiroidea (mutaciones de "pérdida de función" en los genes que codifican para la TSH-R, NIS, Tg o TPO), o por resistencia a la hormona tiroidea (mutaciones TR).
Más adelante trataremos el hipotiroidismo causado por una carencia de yodo.
El hipotiroidismo también puede estar causado por un exceso de yodo, una afección descrita en la literatura como "mixedema inducido por yodo". Puede explicarse por los mecanismos de autorregulación que operan en la GT. El yoduro inorgánico en exceso superando la dosis diarias de 500-1000 µg inhibe la organificación del yoduro; este fenómeno se conoce como efecto Wolff-Chaikoff. Normalmente se produce una recuperación del efecto Wolff-Chaikoff al cabo de varias semanas. En la produccion de este efecto parece estar implicado un producto yodado no identificado del proceso de organificación (presumiblemente un lípido yodado), que inhibe el transporte de yoduro tiroideo: en consecuencia, la concentración de yodo intratiroideo cae por debajo del nivel requerido para la inhibición de la organificación. La imposibilidad de escapar al efecto Wolff-Chaikoff puede producir hipotiroidismo y esto ocurre preferentemente en sujetos con defectos de organificación del I sutiles preexistentes. De hecho, los pacientes con tiroiditis autoinmune crónica, tiroiditis subaguda o postparto previas, o tratamiento radioyodo o quirúrgico previos son propensos al hipotiroidismo inducido por yoduro.
Las fuentes de exceso de yodo son una dieta rica en yodo (por ejemplo, las algas marinas) y los fármacos que lo contienen, como el yoduro potásico, algunos preparados vitamínicos, los comprimidos de algas, los antisépticos tópicos, los agentes de contraste radiográfico y la amiodarona. La amiodarona contiene un 39% de yodo en peso; durante la biotransformación del fármaco se liberan grandes cantidades de yodo, lo que da lugar a una exposición al yodo 45-60 veces superior a la ingesta diaria óptima de yodo de 150-300 µg recomendada por la OMS.
El hipotiroidismo inducido por la amiodarona se produce predominantemente en los primeros 18 meses de tratamiento, especialmente en mujeres con Ac tiroideos preexistentes. Su incidencia es mayor en las regiones con una elevada ingesta de yodo ambiental que en las zonas con una ingesta de yodo inferior (22% y 5% respectivamente).
Como a lo largo de este tema se verá diversos fármacos terapéuticos pueden provocar un hipotiroidismo moderado o incluso grave.
Los fármacos antitiroideos comunes (carbimazol, metimazol y propiltiouracilo), si se administran en cantidad suficiente, causarán hipotiroidismo. Esto también es teóricamente posible con agentes que pueden bloquear la captación de yoduro por la tiroides, como el perclorato o el tiocianato, aunque éstos se administran raramente. En individuos susceptibles, principalmente aquellos con antecedentes de enfermedad tiroidea autoinmune como la enfermedad de Hashimoto o la enfermedad de Graves, o en pacientes que han sufrido radiación o trauma quirúrgico en la glándula tiroides, grandes dosis de yoduro pueden causar hipotiroidismo bociógeno.
Aunque en la actualidad esto es menos frecuente, ya que los yoduros ya no se administran para la enfermedad pulmonar crónica y los agentes de contraste liposolubles ya no se utilizan en los procedimientos diagnósticos, el problema puede surgir con pacientes que toman suplementos de yodo o alimentos naturales con alto contenido en yodo.
El litio tiene efectos similares a los del yoduro; inhibe la liberación de hormonas tiroideas, así como la síntesis de hormonas. Aunque el hipotiroidismo inducido por el litio es más frecuente en pacientes con enfermedades autoinmunes subyacentes, se ha descrito en individuos con glándulas tiroideas aparentemente normales. El tratamiento a largo plazo con litio produce bocio en un 50%, hipotiroidismo subclínico en un 20% e hipotiroidismo manifiesto también en un 20%.
Existe un gran número de compuestos inorgánicos que pueden alterar la función tiroidea. Entre ellos se encuentran los derivados del fenol, como el resorcinol, los compuestos del ácido benzoico, como el ácido paraaminosalicílico, los compuestos orales de sulfonilurea, la fenilbutazona, la aminoglutetimida y otros agentes. La contaminación industrial con bifenilos policlorados también puede causar hipotiroidismo bociógeno.
Se ha descrito hipotiroidismo grave en algunos lactantes con hemangiomas masivos, debido a los altos niveles de actividad de la yodotironina deiodinasa de tipo 3 en el tejido del hemangioma. La deiodinasa de tipo 3 inactiva la T4 convirtiéndola en T3 inversa (lo que explica las concentraciones séricas de rT3 (triyodotironinina reversa) paradójicamente elevadas en estos pacientes hipotiroideos), y la T3 convirtiéndola en 3,3'-diyodotironina. El alto nivel de expresión de la deiodinasa de tipo 3 está probablemente inducido por factores genéticos. Los lactantes no presentan ningún indicio de enfermedad de la glándula tiroides, y su hipotiroidismo está causado aparentemente por un aumento de la tasa de degradación de la hormona tiroidea en los tejidos extratiroideos que supera la tasa de producción de la hormona tiroidea: es un buen ejemplo de hipotiroidismo "periférico".