Se definen como tales aquellas adenopatías metastásicas cervicales aparentemente primitivas, confirmadas histológica y/o citológicamente como malignas, en las que tras la realización de las oportunas exploraciones y exámenes complementarios, no se ha encontrado el cáncer primitivo inductor de las mismas. Se trata pues de un diagnóstico por exclusión. Para poder concluir este diagnóstico es absolutamente imprescindible que la existencia de enfermedad maligna esté probada histológicamente.
Se excluyen de esta definición las enfermedades ganglionares que puedan aparecer en la región cervical como el linfoma o el sarcoma, o las metástasis cervicales en las que tras su estudio se ha podido identificar un tumor primario o bien éste aparece durante el período de seguimiento.
La I.C.D.O. da a este cuadro el nombre de tumor maligno metastatizado sin evidencia de primario.
Incidencia.
Es una patología más frecuente en el sexo masculino, con una relación hombre/mujer de 4:1 y una incidencia máxima por edades de 65 años para los hombres y 55 para las mujeres.
Representan el 2-9% de las neoplasias de cabeza y cuello y el 0´5-7% de todos los cánceres dependiendo de los criterios de definición, el lugar del estudio y el momento de la recogida de datos.
Histológicamente lo más frecuente es que sean de carcinoma epidermoide, seguido del adenocarcinoma (27%), carcinoma sin más (17%), carcinoma indiferenciado (13%), melanoma (4%), carcinoma papilar (3%) y carcinoma mucinoso (2%).
Localizaciones primarias.
Dentro de los tumores que metastatizan en el cuello, los que tienen su origen en la naso-oro y faringe-laringe son los que pueden permanecer ocultos por más tiempo que los de otras localizaciones. Pero ojo, por que si lo normal es que sea el área ORL la localización habitual del primitivo, éste puede también proceder de órganos no muy esperados, presentando en tal caso un patrón de crecimiento y diseminación diferente del que cabria esperar de un tumor del área ORL. A esta situación se la ha denominado como metástasis atípicas.
En términos generales se admite que los ganglios linfáticos metastásicos de la mitad superior del cuello se originarán de una localización de primario en la cabeza y en el cuello. Los situados en la parte inferior del cuello pueden proceder de una localización primaria en la cabeza y el cuello, en el tracto esofágico, pulmonar o genitourinario.
Cuando corresponden a un tumor primario de situación infraclavicular, en casi todos los casos, éstos se manifiestan durante el primer año de observación, localizándose preferentemente en el pulmón o en el tracto gastrointestinal. Como característica general las metástasis bajas presentan peor pronóstico que las de la mitad superior del cuello. Dentro de éstas la frecuencia en las localizaciones es la siguiente:
- Pulmones y mediastino: 10%.
- Tracto gastrointestinal: 11%.
- Tumores más alejados 8%.
Cuando se trata de adenopatias mestastásicas cervicales en situación media o alta, la situación del tumor primitivo estadísticamente es la siguiente:
- Senos piriformes: amígdalas palatinas, espacio parafaríngeo y fosas glosoepiglóticas 32%. La localización más frecuente en la actualidad es la amígdala palatina, representado de un 18% a un 26% del total de los primarios detectados.
- Tiroides 18%. Suele tratarse de metástasis de adenocarcinoma.- Otras localizaciones de cabeza y cuello 10%.
Estos datos indican que en un 60% de los casos el tumor primario está localizado por encima de la cintura escapular, mientras que en el 40% de los casos restantes, el 32% se encontrarán en el aparato respiratorio y digestivo superiores, es decir, podrán ser detectados mediante técnicas endoscópicas, y solamente en un 8% del total de los casos obedecerán a tumores alejados de más difícil localización.
Una mención especial requieren las adenopatías supraclaviculares ya que lo más frecuente es que no correspondan a tumores de cabeza y cuello. En el lado derecho las probabilidades mayores son para un cáncer de pulmón o mama y en el izquierdo (ganglio de Virchow) para un tumor intra-abdominal que se ha diseminado a través del conducto torácico.
En un estudio realizado de 18 pacientes con este síndrome en los que se realiza un seguimiento minucioso durante 13 años con biopsias superficiales de la mucosa del tracto aéreo-digestivo superior, se detectan en un el 55% de los casos alteraciones genéticas idénticas a aquellas halladas en las metástasis cervicales13. Este podría ser el origen de los primarios de aparición posterior, y la razón de que la mayoría de las biopsias realizadas a ciegas sean negativas cuando se estudian por técnicas convencionales.
En estudios postmorten en un 15% de los casos no se encuentra el primario.
Características biológica.
Cada tumor presenta un comportamiento biológico deferente, incluso dentro de localizaciones y patrones histológicos idénticos. Son varias las circunstancias que pueden determinar que el tumor primario no pueda ser reconocido. Aportamos ciertos datos comprobados sobre la biología tumoral que puede ayudar a comprender esta situación tumoral:
§ Los tumores pueden dar metástasis a distancia a pesar de ser tan pequeños que no puedan ser reconocidos. Las metástasis suelen producirse entre los 25 y 40 doblamientos desde la aparición de la primera cc tumoral y sin embargo el tumor no puede ser detectado sino cuando tiene 1 cm, alrededor de 30 doblamientos, lo que equivale a 109 cc, Por tanto muchos tumores dan metástasis antes de que el tumor primario sea diagnosticado por la clínica, lo que puede ser debido a que habitualmente las metástasis tienen una fracción de crecimiento mayor y proliferan más rápidamente que el tumor primario.
§ Un tumor primario puede regresar espontáneamente e incluso desaparecer, mientras que las metástasis a distancia siguen su curso evolutivo.
§ Muchas metástasis de carcinoma primitivo desconocido se presentan con un diagnóstico muy impreciso, como es el de carcinoma pobremente indiferenciado. Tumores que se originan de la misma cc presentan un comportamiento clínico y de respuesta a la terapéutica diferente, a pesar de que el concepto de histogénesis unitaria establece un origen común para algunos tumores de histología distinta. Un tumor indiferenciado puede corresponder a un momento determinado en la evolución de un tumor.
§ Las características metabólicas y cinéticas de los tejidos que originan un tumor pueden modificarse durante la transformación neoplásica, lo que da lugar a una heterogeneidad tumoral de gran importancia en la respuesta a la terapéutica. Las propiedades cinéticas son importantes, ya que dan una idea de la rapidez de crecimiento tumoral y es bien sabido que cuanto más rápido se divide un tumor, mejor es su respuesta a la quimioterapia.
Confirmación de malignidad.
Para poder calificar una adenopatía cervical como mestastásica es necesario confirmarlo histológicamente.
El método de elección para realizar la biopsia dependerá de las características de la adenopatía cervical:
Si es móvil o fija con respecto a planos profundos y la piel, es recomendable realizar una PAAF que permitirá en gran numero de casos, rectificar o ratificar la impresión clínica y acelerar los pasos para lograr el diagnostico de certeza. La PAAF puede repetirse hasta dos o tres veces.
De no obtenerse resultado positivo con la PAAF y en presencia de una adenopatía con alta sospecha de ser metastásica por sus características, es aconsejable la biopsia incisional en quirófano, con anestesia local o eventualmente con general. En esta ultima situación, si la biopsia por congelación es categórica, la histología lo justifica (especialmente con diagnostico de carcinoma de células escamosas, melanoma, o adenocarcinoma, salvo que la masa sea supraclavicular, y se ha informado al paciente, puede continuarse la linfanedectomía que será entonces el primer paso terapéutico. con la intención de continuar el acto quirúrgico con un vaciamiento cervical si se confirma la estirpe escamosa del tumor y éste es operable. Solamente se considera la posibilidad de la biopsia-exéresis de la adenopatía cervical cuando existe una sospecha de linfoma en pacientes remitidos por el servicio de hematología y la adenopatía pueda ser disecada y biopsiada entera.
Si la adenopatía esta ulcerada en piel, lo más expeditivo es tomar una biopsia con pinza tipo sacabocados de una zona periférica de la ulcera, de un sector con escasa necrosis.
Estudio sistematizado.
Si bien la investigación en búsqueda del tumor primario ha de ser individualizad el estudio a realizar plantea varias cuestiones sobre que pruebas a realizar son las más adecuadas y rentables; se puede sistematizar así:
- El examen físico ORL.
En estos casos se requiere un examen exhaustivo rastreando toda la mucosa del área ORL y realizando biopsia de cualquier área sospechosa. En algunos casos puede ser necesario realizar una panendoscopia que consiste en una revisión detallada de la faringe en quirófano con biopsia de cavum si se observaron neoformaciones a este nivel con el fibroscopio flexible, una laringoscopia directa, una esofagoscopia y una broncoscopia, tomando biopsias superficiales de las lesiones mucosas sospechosas. Puede realizarse además una amigdalectomía en el mismo acto quirúrgico para descartar un tumor primario a este nivel.
- Serología.
En general la serologia no es de ayuda para determinar el tumor primario en una metástasis de origen desconocido dada su inespecificidad.
Serología de virus Epstein-Barr en la investigación de tumores de rinofaringe. Ver capítulo 47.04.
Puede tener interés la determinación de algunos polipéptidos hormonales que pueden orientar el diagnóstico hacía un tumor de origen neuroectodérmico.
En cuanto a las enzimas, la fosfatasa alcalina se encuentra elevada frecuentemente en pacientes con osteosarcomas, carcinoma paratifoideo y tumores metastáticos en el hueso o en el hígado.
- Imágenes.
TAC de tórax-mediastino. Se ha informado que en un 33% de los casos el tumor primario puede ser localizado a través del estudio por imágenes en el 33 % e incuso e incluso en % mas altos. Estas dos técnicas de imagen, cuando se realizan con el fin de detección de tumores de la cabeza y el cuello y cuando se requiere distinguir los ganglios linfáticos de vasos sanguíneos, la RM ofrece ventajas sobre el TAC.
TAC-Pet, basado en el incremento del metabolismo de la glucosa exhibida por las cc tumorales, pudiendo así, demostrar pequeña actividad metabólica en lesiones superficiales. Este método tiene mayor sensibilidad y especificidad en la evaluación de tumores primarios presentes y sus metástasis ganglionares cervicales. Ha demostrado eficacia en la estadificación, en la evaluación de patología recurrente pos radioterapia o quimioterapia. Por tanto, hoy cuando se dispone de esta técnica es la primera prueba que se realiza y que en la mayoría de los casos resuelve el enigma.
- Endoscopia digestiva y broncoscopia.
El rastreo de la mucosa del área ORL se ha de continuar por el resto de la vía respiratoria y digestiva, realizándose biopsia de cualquier área sospechosa. En realidad estas dos endoscopias entran dentro del protocolo de una panendoscopia.
Otro paso de la exploración es la investigaciones de otras posibles metástasis extracervicales, pues antes de iniciar el tratamiento se ha de estar seguro de que no existe ninguna otra enfermedad metastásica obvia, como por ejemplo, al pulmón, hígado, o a las regiones óseas, ya que esto supone un cambio total en la estrategia terapéutica.
- Biopsias.
Cuando el resultado de los pasos anteriores ha sido negativo, algunos autores proponen realizar biopsias aleatorias de la nasofaringe, base de lengua, amígdalas y seno piriforme en el área de la lesión y en caso de no haber amígdala, realizar biopsias de la fosa amigdalina.
Otra área ORL de controversia son los senos paranasales para los que si no se encuentra anomalía alguna en las imágenes, también algún autor ha propuesto realizar una biopsia ciega. Se ha calculado que un 99% de las biopsias mucosa seriadas son negativas.
Histología.
La histología de la lesión adenopática metastásica es importante pues ayudará a conducir al clínico y al patólogo a obtener un diagnóstico diferencial sobre todas las posibilidades diagnósticas de un tumor primario oculto con presentación de metástasis a ganglios cervicales. Es necesario que se realice una evaluación histopatológica minuciosa mediante técnicas histológicas, inmunohistoquímicas, y cuando corresponda, una evaluación microscopia electrónica. La complejidad de la evaluación patológica tiende a estar inversamente relacionada con el grado de diferenciación tumoral. En el caso de tumores bien o moderadamente diferenciados, el diagnóstico patológico de un cáncer epitelial versus linfoma, sarcoma, melanoma o un tumor de cc germinales, por ejemplo, a menudo es fácilmente aparente. Las tinciones comúnmente usadas como el mucicarmín o el Acido Periódico de Schiff (PAS) sensible a la diastasa pueden ser importantes para confirmar el diagnóstico de ciertos tumores de origen gastrointestinal o renal.
Si el clínico se enfrenta con un paciente masculino, menor de 50 años de edad, con un tumor mal diferenciado, deben investigarse los valores séricos de bHCG y AFP y los especímenes deben ser evaluados con teñidos inmunohistoquímicos para bHCG y AFP. Algunos de estos tumores responden a quimioterapia combinada con base de carboplatino de manera similar a las neoplasias malignas de cc germinales extragonadales y este grupo de pacientes debe tratarse con este procedimiento a menos que se hagan otros diagnósticos alternativos.
Estudios especiales pueden ayudar en la diferenciación de tumores menos diferenciados. A menudo, es importante diferenciar entre tumor mal diferenciado y tumor de origen epitelial, hematopoyético, neuroendocrino, o neuroectodérmico (es decir, melanoma).
- Inmunohistoquímica: los estudios inmunohistoquímicos pueden ser importantes para hacer distinciones generales, particularmente, los estudios que evalúan tinciones para queratinas, antígenos comunes de leucocito (LCA) y S-100, un Ag neuroectodérmico expresado en melanomas.
- Reacción de cadena de polimerasa: en pacientes con sospecha de carcinoma nasofaríngeo, la amplificación del DNA de genomas de Epstein-Barr (EBV) puede ser usada para diagnóstico con el tejido obtenido por biopsia de aspiración de aguja fina. La presencia de EBV en metástasis de un tumor primario oculto sugiere el desarrollo de un carcinoma nasofaríngeo claro.
Se observan espacios acinares y microacinares con adenocarcinomas. Se ven gránulos de secreción densos en el M/E en tumores de origen neuroectodérmicos. Pueden encontrarse premelanosomas en la mayoría de los melanomas amelánicos. Las características indicadas anteriormente generalmente se asocian con diferenciación a lo largo de un tipo específico de tumores. A menudo los tumores mal diferenciados no demuestran dichas características, haciendo que la evaluación por M/E tenga poco valor. Se estima que la M/E puede ayudar a descubrir un diagnóstico primario que no se ha obtenido por microscopio de luz en aproximadamente el 10% de los casos.
Diagnóstico diferencial.
- Branquioma maligno.
Existe una polémica ya clásica en los autores que defienden que estas adenopatías corresponden a un branquioma malignos y los que las clasifican como metastásicas.
En 1882 Valkmann fue el primer autor en sugerir el diagnóstico de carcinoma branquiógeno para los carcinomas epidermoides aparentemente primitivos del cuello, atribuyendo su origen a tejido procedente de la hendidura branquial malignizada. Crile publicó en 1935 una serie de 28 casos en los que demostró un pronóstico infausto, no recomendando por tanto la disección cervical par ellos, con lo que se hizo habitual la practica de resecar exclusivamente el nódulo y si el estudio histopatológico posterior si en el estudio histopatológico posterior se demostraba la existencia de un carcinoma epidermoide quedaba etiquetado como branquioma maligno, evitándose ulteriores comprobaciones. De este modo hasta 1965 se publicaron sin demasiado rigor en sus criterios de diagnóstico más de 250 casos de carcinomas branquiógenos.
Hayes Martin fue el principal oponente de esta actitud. Demostró que dichos tumores eran prácticamente en la totalidad de los casos metástasis de tumores primarios que no habían sido identificados, generalmente de la cabeza y el cuello, inasistiendo en que la biopsia era la última prueba que debería realizarse y que en cambio, debía hacerse todo lo posible para detectar el tumor primario. En 1950 propuso una serie de criterios para el diagnóstico del branquioma maligno. Son los siguientes:
El tumor tiene que estar en la cara lateral del cuello y su origen ha de ser compatible con tejido de la hendidura branquial.
Es necesario realizar un seguimiento del paciente durante más de 5 años para descartar la presencia de otro tumor primario.
Sería preciso demostrar histológicamente que el cáncer se desarrolla en la pared de un quiste revestido de epitelio.
Con estos criterios quedó demostrado, que si bien sería teóricamente posible la malignización del tejido residual de origen branquial, su incidencia real en la clínica es prácticamente despreciable, ya que solamente el caso publicado en 1969 por Kotubig y Damjanow parece cumplirlos.
Estatificación.
No existe una clasificación tumoral (T) para el cáncer primario oculto metastásico a los ganglios linfáticos del cuello, se utiliza la estadificación N expuesta en el capítulo anterior y que es general para todas las adenopatías cervicales metastásicas.
Cave precisar que en una evaluación clínica, debe medirse el tamaño concreto de la masa ganglionar y deben considerarse los tejidos blandos que intervienen. La mayoría de las masas de más de 3 cm de diámetro no son ganglios únicos sino ganglios confluentes o tumores en los tejidos blandos del cuello. Existen tres estadios de ganglios clínicamente positivos: N1, N2, y N3. No, pero además se recomienda utilizar subgrupos a, b y c. Los ganglios de la línea media se consideran ganglios homolaterales.
Las metástasis a distancia si las hubiese se estadiarían así:§ MX: No puede evaluarse la metástasis a distancia § M0: No hay metástasis a distancia § M1: Hay metástasis a distancia.
Tratamiento.
El tratamiento de los pacientes con metástasis cervical de un primario oculto, es controvertido incrementando la controversia según han ido apareciendo tratamientos de enfermedad cancerosa avanzada.
El tipo de tratamiento para cada paciente, dependiendo de la edad, sitio y grado de compromiso metastásico de los ganglios linfáticos, su histología y los deseos del paciente. El objetivo principal es controlar la enfermedad metastásica en los ganglios linfáticos homolaterales, las metástasis subclínicas en los contralaterales y el probable sitio de localización del primario.
Una vez concluidos los estudios y definido el diagnostico como metástasis cervical de tumor primario desconocido el planteamiento de tratamiento ha de ser como tratamiento definitivo si bien la realización de controles posteriores al tratamiento puede revelar la aparición del primario en un estado generalmente tratable.
Las tasas de supervivencia tras tres años sin enfermedad después de cirugía, radioterapia o ambos tipos de tratamiento varían de 40–50% en pacientes con enfermedad N1 a 38 y 26% en pacientes con N2 y N3, respectivamente. Los pacientes que posteriormente desarrollan lesiones primarias tienen tasas de supervivencia bajas comparadas a las de aquellos pacientes cuyo tumor primario sigue siendo oculto, por ejemplo 30 versus 60%.
Las opciones estándar de tratamiento son:
§ Disección cervical. En función de un estadiage ganglionar alto o bajo se realizará un vaciamiento cervical radical o funcional respectivamente. Para N2 y N3 se propone vaciamiento radical.Radioterapia de intensidad modulada (IMRT) podría presentar menos toxicidad tanto a corto plazo como a largo plazo que la terapia de radiación convencional en términos de xerostomía, disfagia aguda y fibrosis cutánea. La controversia se origina al determinar si la radioterapia debe abarcar tanto las áreas ganglionares como la mucosa de naso-oro e hipo faringe. Otros autores aconsejan una irradiación circunscrita al área ganglionar de la adenopatía.
Las pruebas acumuladas han demostrado una alta incidencia (>30–40%) de hipotiroidismo en pacientes tras recibir irradiación de haz externo a toda la glándula tiroides o a la glándula pituitaria. La evaluación de la función de la tiroides en los pacientes debe ser considerada antes de la terapia y como parte del seguimiento postratamiento.
§ Cirugía y radioterapia combinadas.
Lo establecido en el momento actual como tratamiento estándar siempre que sea posible, es cirugía y posterior radioterapia, existiendo discrepancias en los trabajos publicados tanto en el tipo de cirugía a realizar como en la extensión de la radioterapia. En casos de adenopatía homolateral masiva que está fija o en el caso de ganglios bilaterales, se debe administrar radioterapia en primera instancia. Los campos de radiación también deben incluir la nasofaringe, la base de la lengua y los senos piriformes. Si la radioterapia es la modalidad primaria de tratamiento y la masa en el cuello persiste después de finalizar la radioterapia, debe efectuarse la disección de los ganglios linfáticos cervicales.
Los pacientes con carcinoma metastásico en la región supraclavicular se tratan más eficazmente mediante la administración de un curso total de radioterapia seguido por disección quirúrgica si el tumor palpable persiste. Es de suma importancia mantener un seguimiento continuo y cuidadoso de estos pacientes. Dependiendo del sitio probable de origen y de la histología, puede indicarse administrar la quimioterapia correspondiente al sitio más tratable.
El papel de la quimioterapia está aún por definir. Se utiliza como tratamiento paliativo o tratamiento de inducción, pero no está claro que mejore la supervivencia.
Pronóstico.
El pronóstico para la mayoría de pacientes tratados con cualquier tipo de cáncer progresivo, recidivante o recidivante es precario, independientemente del tipo celular o estadio. La decisión y selección de tratamiento adicional dependerá de varios factores, incluyendo el tipo específico de cáncer, el tratamiento previo, el sitio de la recidiva, así como también las consideraciones individuales de cada paciente. Los tratamientos que están en evaluación clínica son apropiados y deberán ser considerados siempre y cuando sea posible.
En cifras estadísticas, sólo uno de cada cinco viven a los cinco años. Esto es debido en parte a que el diagnóstico de esta entidad es tardío porque cuando el tumor da expresión clínica tiene ya un considerable tamaño, y muchas veces los pacientes consultan también tarde. El estadio N y la extensión extracapsular son considerados los principales factores pronóstico.
La aparición del tumor primario no se considera un factor de mal pronóstico y se estima que ocurre en un 13% a un 27%, y de hasta un 54% en los pacientes tratados con cirugía solamente.
Tumor diseminado.
Es una situación que puede encontrarse al realizar el estudio de una adenopatía cervical metastásica al buscar el tumor primitivo.
Estos enfermos presentan un beneficio muy dudoso a las diferentes terapéuticas posibles.
Nuevas pautas de quimioterapia parece que aumentan un poco la supervivencia de estos pacientes en los casos que responden a este tratamiento.
