• Factores dependientes del propio paciente.
• Factores en relación con el tumor.

                                                        

     FACTORES DEPENDIENTES DEL  PROPIO PACIENTE.

   Hay una serie de factores que están relacionados directamente con cada paciente.

                                          

   Edad.

   Es evidente que la edad condiciona el tratamiento, si bien cada vez más parece que en sí misma no representa un factor pronóstico independiente. En algunos trabajos incluso se relaciona la edad avanzada con mejores expectativas de vida, sin embargo para otros autores es un factor de mal pronóstico, relacionándose con una menor supervivencia.

   Varios estudios sobre quimioterapia neoadyuvante no encuentran diferencias en la respuesta al tratamiento en función de la edad.

                                                  

   Sexo.

   En todas las series publicadas de CCC existe un predominio de varones, pero existen muy pocos trabajos que valoren el sexo como factor pronóstico.

                                        

   Raza.

   No existen diferencias en función de la raza.

                                                      

   Estado clínico.

   Varios trabajos han comprobado la influencia que tiene en el pronóstico el estado general utilizando diferentes medios: la escala de Karnofsky, la escala de ECOG, mediante una pérdida de peso < 5% reciente, o mediante parámetros como niveles de albúmina en sangre, VSG y anemia prequirúrgica.

   Esta realción es particularmente manifiesta en los casos de enfermedad avanzada. Cuando se usa poliquimioterapia para enfermedad recurrente o metastásica, sólo el ps se asocia con una elevada tasa de respuesta.

   Los pacientes con un adecuado ps antes de iniciar el tratamiento tienen mejor pronóstico en términos de respuesta y supervivencia global.

                                        

   Síntomas producidos por el tumor.

   Aunque los síntoma referidos por el paciente se han considerado como variables subjetivas, y por tanto no han sido incluidas en las clasificaciones de la severidad del cáncer como el TNM, se han demostrado diferencias significativas en la supervivencia en pacientes de Ca de laringe, en función del tipo de síntomas primarios, sistémicos y a distancia, incluso dentro del mismo estadio.

                                            

   Comorbilidad.

   Hay una serie de enfermedades, a parte del propio cáncer, de las consideradas severas o pronósticas como son: enfermedad cardíaca importante, TBC avanzada, enfermedad hepáticas severa y ACV reciente, que no sólo inciden de un modo directo en la supervivencia, sino también en la elección del tratamiento, afectando por tanto a la evolución de forma indirecta. Esto es: cuando un paciente está demasiado enfermo  para tolerar el tratamiento más idóneo, se le proporciona otro menos agresivo o incluso paliativo. En algunos casos por tanto, la elección del tratamiento reposa más en la existencia de otra enfermedad que en el TNM del cáncer que padece.

   La omisión por parte del TNM de estas tres últimas variables se ve por algunos autores como una limitación de este sistema implacablemente confinado a la descripción anatómica del cáncer y como fuente de interpretación errónea de los resultados del tratamiento.

                                                  

   Estado inmunológico.

   Si bien se acepta que la capacidad del tumor de proliferar y metastatizar está en relacionada con el estado inmuncompetente del paciente, se han intentado identificar los factores de la inmunidad que predicen la respuesta al tratamiento, número total de linfocitos en sangre periférica, subpoblaciones linfocitarias, actividad timidín kinasa en suero, etc., sin que aún se tenga un método estandarizado de medida.

   Aunque las bases fisiopatológicas de este hallazgo no están claras, parece que los niveles séricos de Ig, particularmente de IgA comportan un mal pronóstico en los pacientes previamente no tratados, mientras que niveles séricos elevados de IgE parecen relacionarse con mejor evolución.

   Se ha visto que en cáncer de laringe la persistencia de inmunocomplejos circulantes elevados después de la cirugía se asocia con una mayor tasa de recidivas de la esperada.

                                                       

                                                  

   FACTORES DERIVADOS DEL TUMOR.

   Tumor primario.

   Localización tumoral: es fundamental en el pronóstico. Su influencia se puede entender desde el momento que el patrón de extensión, el potencial metastático e incluso la accesibilidad quirúrgica son diferentes en diferentes localizaciones, aunque otros factores como la histología sean comunes. Estamos acostumbrados a asumir de una forma natural que los tumores del seno piriforme son más agresivos o tienen peor evolución que los glóticos. Las tumoraciones de la cavidad oral, más accesibles y de más fácil resecabilidad y comportan un mejor pronóstico, mientras que la localización en hipofaringe comporta peor pronóstico. Sin embargo, a la hora de determinar la localización como factor pronóstico independiente, no hay acuerdo.

   El estadio basado en la clasificación TNM constituye el factor más importante a la hora de determinar el pronóstico y probabilidad de supervivencia en cáncer de cabeza y cuello. Tanto el tamaño tumoral como la afectación ganglionar y el estadio global se han mostrado factores predictivos de respuesta al tratamiento (quimioterapia y radioterapia) y de supervivencia global.

   Profundidad: es un buen parámetro aunque con un valor limitado porque es necesario la extirpación del tumor o una biopsia por punción muy precisa para determinarla. En tumores del suelo de la boca, se ha visto que una profundidad mayor de tres mm. implica un aumento de la probabilidad de recurrencia de casi el triple después de la cirugía. La categoría T del sistema TNM discrimina mejor el pronóstico entre tumores de tamaños externos (T1-T4) que entre los intermedios (T2-T3). Es por eso que se ha propuesto utilizar la profundidad o el grosor del tumor como predictor de evolución.

                                              

   Ganglios linfáticos.

   Categoría N y número. La presencia de adenopatía metastásica cervical es el indicador pronóstico individual más importante en paciente con CCC. Además su influencia en la supervivencia y en el intervalo libre de enfermedad, aquellos paciente con afectación ganglionar demostrada histológicamente y más de tres adenopatías positivas, tienen el doble de probabilidades de desarrollar metástasis a distancia que aquellos sin afectación ganglionar.

   Bilateralidad: la presencia de ganglios bilaterales se ve en el 5% de estos tumores. Aunque en TNM se le reconoce una incidencia en el pronóstico, no existe acuerdo sobre si es un parámetro independiente o está en relación con otros datos como mayor tamaño del primario y peor diferenciación.

   Localización: el nivel ganglionar parece estar en relación con la aparición de metástasis a distancia, mejor que otros parámetros relativos a las adenopatías y con la supervivencia a 5 años en el cáncer oral. Aunque en la clasificación TNM sólo se considera el nivel de afectación para el carcinoma de nasofaringe, se le reconoce una influencia en el pronóstico y sugiere que sea tenida en cuenta.

   Tamaño. Es un parámetro reconocido en la clasificación TNM. Como ya vimos, cuando se considera el N clínico, se acepta que un mayor tamaño del ganglio, se asocia con mayor probabilidad de metástasis histológicas en el vaciamiento y de afectación extraganglionar. Además, cuando se considera el tamaño del mayor ganglio afectado, aquéllos menores de 15 cm2 responden significativamente mejor a la quimioterapia que los mayores.

   Invasión capsular. La afectación por el tumor de la cápsula del ganglio se considera también un factor de empeoramiento de la supervivencia esperada en tumores de cabeza y cuello. Los ganglios a partir de los 3 cm  tienen más probabilidad de presentar invasión capsular, aunque como vimos, en estudios TAC-patológicos se ha encontrado esta invasión en un 23% de los ganglios menores de 1 cm   Para otros autores solo la invasión macroscópica de la cápsula está estadísticamente relacionada con mayor probabilidad de recidiva y menor supervivencia.

                                                  

   Estado global.

   En estudios que incluyen pacientes con enfermedad limitada (estadio I-II) y enfermedad avanzada (estadio III-IV), el estadio global predice la respuesta a la radioterapia y la supervivencia después de la cirugía o RT sólo en aquellos casos con enfermedad limitada. Esto puede ser un reflejo de la heterogeneidad del estadio IV que, hasta la edición de 1997, agrupaba a tumores tan dispares como puede ser un T1,N2 de supraglotis con un T4,N3 de la misma localización.

   Con el fin de mejorar esta agrupación en etapas pronósticas para los CCC, Jones en 1993 propuso la suma de la puntuación del T y del N, sin contar con el M, obteniendo siete categorías pronósticas en lo que se conoce como sistema TANIS (tumor and nodes integer store), con la intención de conseguir un método más fácil de aplicar en la clínica diaria y de mayor correlación con la supervivencia que el TNM.

   En 1992 Berg propuso en 1992 una forma de estadiaje para el cáncer de orofaringe que incluye la categoría M y se divide en cuatro etapas.Hart y cols en 1995 revisaron y recombinaron las etapas APRA el cáncer de orofaringe, sobre la base de un estudio estadístico (multivariado) que permite agrupar sólo los significativamente asociados con un mismo pronóstico.

   Actualmente la UICC modificó esta agrupación por etapas o grupos pronósticos, dividiendo el estadio IV en tres categorías (A, B y C). Esta modificación ha demostrado mejor capacidad que la anterior para predecir supervivencia, sin embargo, TANIS parece seguir siendo superior al menos para cáncer de la cavidad oral y orofaringe.

                                                      

   Datos morfológicos de la agresividad intrínseca del tumor.

   Grado histológico.

   Se acepta que un mejor grado de diferenciación en los CCC se asocia con menor tasa de afectación linfática y menor tasa de recidiva, sobre todo, en los grados extremos. Sin embargo, los estudios que lo valoran como patrón independiente no ofrecen los mismos resultados.

   Patrón de invasión.

   Los bordes de infiltración cuando el tumor tan sólo desplaza los tejidos circundantes se asocian con mejor pronóstico que los infiltrantes. No es un dato universalmente aceptado, pero hay algunos autores como Jokobsson que le reconocen independencia pronostica entre otros parámetros histológicos.

   Infiltrado inflamatorio peritumoral.

   Se ha visto que un elevado número de linfocitos alrededor y en el propio tumor se relaciona con un mejor pronóstico y una supervivencia más prolongada. Por otra parte, la infiltración tumoral por eosinófilos (TATE o eosinofilia tisular asociada al tumor) es considerada por Goldsmith como factor de pronóstico favorable, aunque ha sido puesta en duda más recientemente por otros autores.

   Displasia grave en continuidad con el tumor.

   Se ha encontrado que la existencia de lesiones de displasia grave/carcinoma in situ en la periferia del tumor se asocia con una tasa de supervivencia significativamente superior en cáncer de laringe e hipofaringe cuando se compara con aquellos tumores que presentan un cambio abrupto con el epitelio normal.

                                                              

   Contenido de DNA tumoral.

   Este parámetro se determina por citometría de flujo o por análisis de imagen y parece ser un factor pronóstico de relevancia. El hecho de que el contenido de DNA pueda ser heterogéneo dentro un mismo tumor, hace que existan en ocasiones resultados contradictorios en cuanto a la influencia de la ploidia en el pronóstico. Sin embargo, Kakal y cols en 1998 estudiando el ADN celular en 76 pacientes con Ca escamoso resecable de cavidad oral, laringe y orofaringe, vieron que aquello con aneuploidia mostraban menos supervivencia libre de enfermedad y menor supervivencia global que los que tenían un tumor con patrón diploide. Se vio por medio de análisis multivarianza, que el contendido de DNA celular era el factor pronóstico independiente más importante a la hora de predecir recidiva y muerte en CCC. También se ha presentado el grado de aneuploidia como factor independiente para predecir metástasis ganglionares y supervivencia en enfermos N0, y como predictor de buena respuesta a la quimioterapia. Por tanto los tumores aneuploides se asocian con una menor supervivencia que los diploides.

                                                   

   Factores celulares y moleculares.

   Oncogenes. La expresión excesiva de oncogén ras estaría relacionada con potencial metastático, pro no existen estudios concluyentes que lo relacionen con el pronóstico.

   El capítulo 83.1ª.02 trata de los marcadores en los tumores de cabeza y cuello: factor de crecimiento epidérmico, el p53, el Ag A9 y los niveles de LDH.

                                                 

   Datos relacionados con el tratamiento.

   Quimioterapia. La respuesta al tratamiento con quimioterapia de inducción y a la radioterapia en menor medida, se considera uno de los factores pronósticos más importantes, de manera que el alcanzar una respuesta completa tras quimioterapía, especialmente si es una respuesta completa histológica, se ha mostrado en diversos estudios como el factor pronóstico favorable más importante.

   Existencia de bordes afectados en la pieza de resección. Los bordes quirúrgicos afectados por tumor influyen de una  manera significativa en la supervivencia y también, en la probabilidad de recidiva locorregional en paciente con Ca de base de lengua sometidos a RT postoperatoria lo mismo ocurre en el Ca de laringe.

   Tiempo transcurrido desde los primeros síntomas  hasta la aplicación de tratamiento. Es también un factor con influencia pronóstico.

   La presencia de infección en la herida quirúrgica se ha relacionado con mayor tasa de  recidivas y peor pronóstico global.

   La aplicación de transfusión preoperatorio, clásicamente considerada como factor pronóstico desfavorable, no se ha identificado como elemento negativo en trabajos más recientes.

   Regresión tumoral a las dos semanas del comienzo en tratamiento radioterápico ha sido presentado por Jaulerry como factor pronóstico favorable independiente.

   Por último, en relación con los tratamientos multidisciplinarios, se ha apuntado la importancia de la resecabilidad inicial de la enfermedad cervical como predictor de intervalo libre de recaída y de respuesta global.